Autoiekaisīgas slimības

Ģimenes vidusjūras drudzis (angl. FMF – Familial mediterranean fever)

Ģimenes vidusjūras drudzis ir visbiežāk sastopamais pārmantotais autoiekaisīgais sindroms. To izraisa MEFV (angl. Mediterranean fever) gēna mutācija, un klīniski tas izpaužas ar periodisku drudzi,  poliserozītu, artrītu, bieži - ar mialģiju.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli recesīvs. Mutācija MEFV gēnā 16p13.3 hromosomā. MEFV gēns kodē proteīna pirīna sintēzi, kam ir nozīme iekaisuma atbildē. Pārsvarā šo proteīnu izstrādā granulocīti un citokīnu aktivēti monocīti. Šī proteīna samazināšana izraisa palielinātu IL-1 sintēzi, defektīvo LPS un IL-4 inducētu peritoneālo makrofāgu apoptozi.

Klīniskās izpausmes

Atkārtotas drudža epizodes, kuras ilgst 12 - 72 stundas, atkārtoti serozīti (peritonīts, pleirīts, retāk perikardīts, meningīts), artrīts biežāk skar kāju lielās locītavas, varbūt arī ādas izmaiņas – rozei līdzīga eritēma uz kājām. Uzliesmojumu provocē stress, fiziska pārpūle, menstruācija. Drudža epizodes bieži izbeidzas pašas no sevis, bez ārstēšanas. Nopietnākā šī sindroma komplikācija ir  amiloidoze (skar nieres), neārstētiem pacientiem bieži attīstās hroniskā nieru mazspēja (HNM). Augsts risks vaskulītu un iekaisīgo zarnu slimību attīstībai.

Diagnostika

  • Klīniskā anamnēze (izpausmes, ģimenes anamnēze, etniskā piederība);
  • Svarīgi: infekcijas un sistēmisku autoimūno slimību izslēgšana!;
  • Klīniskās un bioķīmiskās asins analīzes – leikocitoze, paaugstināti EGĀ, CRO, seruma A amiloīds;
  • Imunoloģiskā analīzē šūnu imunitātes rādītājos parasti nav būtisku izmaiņu, var būt hiperimūnglobulinēmija;
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.

Ārstēšana

Kolhicīns. Nesteroīdie pretiekaisuma preparāti (uzliesmojuma laikā). Kolhicīna rezistences gadījumā bioloģiskā terapija ar IL-1 receptora antagonistu.

Ja slimība sākas vēlu, tās norise ir labvēlīgāka. Neārstētiem pacientiem bieži attīstās amiloidoze, kas vēlāk izraisa hroniski nieru mazspēju.

Izplatība

Augsta sastopamība ir Vidusjūras reģionā 100-500/100 000 iedzīvotājiem (visbiežāk konstatē ebrejiem, arābiem, armēņiem un turkiem).

Hiper IgD sindroms

Reta pārmantota slimība, kura biežāk sastopama Dāņu populācijā. Savu nosaukumu ieguvusi paaugstinātā imūnglobulīna D (IgD) līmeņa dēļ.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli recesīvs. Mutācija MVK gēnā (12q24 hromosomā), kurš kodē mevalonkināzi. Mevalonkināze piedalās holesterīnā sintēzē. Slimības patoģenēze nav skaidra.

Klīniskās izpausmes

Parasti atkārtotas drudža lēkmes sākas agrīnā bērnībā bez infekcijas pierādīšanas. Drudža ilgums ir 4 - 5 dienas, atkārtojas vienu reizi mēnesī vai retāk, varbūt arī vēdera sāpes, vemšana, diareja, galvassāpes un artralģija/artrīts, palielināti kakla limfmezgli un liesa, izsitumi uz ādas. Klīniskā aina ļoti variē. Ja slimība manifestējas kopš dzimšanas, tad ir nopietnāka prognoze, novēro arī neiroloģisku simptomātiku un atpalicību fiziskā attīstībā. Drudža lēkmes rodas pēc stresa, infekcijas, vakcinācijas, kā arī var notikt bez jebkāda iemesla. Epizodes nav iespējams novērst.

Diagnostika

  • Slimības anamnēzē ir jāpievērš uzmanība klīniskajām izpausmēm ar atkārtotām drudža epizodēm;
  • Imunoloģiskajā asins analīzā ir paaustināts IgD līmenis, 80% gadījumos arī paaugstināts IgA līmenis, un pilnā asins analīzē ir vērojama leikocitoze;
  • Urīna bioķīmiskajā analīzē drudža epizodes laikā konstatē paaugstinātu mevalonskābes līmeni;
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi. 

Ārstēšana

Nesteroīdie pretiekaisuma preparāti uzliesmojuma laikā, bet bieži tie ir neefektīvi. Imūnsupresīva terpaija (steroīdi). Iespējama bioloģiskā terapija. Statīni.

Prognoze Labvēlīga, jo ar gadiem drudžu epizodes kļūst vieglākas un var arī beigties.

Izplatība Reta.

Makla-Velsa (Muckle-Wells) sindroms

Reta autosomāli dominanta slimība ar periodisku drudzi, urtikāriju, progresējošu kurlumu, nieru amiloidozi.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli dominants. Mutācija CIAS1 1. hromosomā, kas izraisa pastiprinātu proteīna kriopirīna aktivāciju, tas, savukārt, sekmē IL-1β sintēzes pastiprināšanu. Šo sindromu pirmo reizi aprakstīja 1962. gadā Thomas Muckle un Michael Wells.

Klīniskās izpausmes

Slimība sākas agrīnā vecumā un manifestējas ar atkārtotām drudža lēkmēm, periodiskiem ādas izsitumiem (urtikāriju), artralģiju. Vēlāk attīstās progresējoša sensoneirāla vājdzirdība un nieru amiloidoze.

Diagnostika

  • Novēro raksturīgu klīnisku ainu ar atkārtotām drudža lēkmēm, periodiskiem ādas izsitumiem (urtikāriju), artralģiju;
  • Pilnā asins analīzē konstatē leikocitozi ar tipisku iekaisuma ainu;
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.

Ārstēšana

Bioloģiskā terapija ar IL-1 receptora antagonistu (Anakinra) vai ar IL-1β antagonistu (Canakinumab). Amiloidozes profilaksei lieto Kolhicīnu.

Prognoze Nopietna, 20-30% slimnieku sindroms komplicējas ar nieru amiloidozi un kurlumu.

Izplatība Reta.

Periodiskais drudzis ar aftozo stomatītu, faringītu un adenītu (angl. PFAPA syndrome)

Periodiskais drudzis ar aftozo stomatītu, faringītu un adenītu (angl. Periodic Fever, Aphthous stomatitis and Adenitis) ir autoiekaisīgs sindroms ar neskaidru cēloni.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Etioloģija un patoģenēze nav zināma, jo pagaidām nav noteikti gēnu defekti, taču iespējams pārmantojums (ir reģistrēti vairāki gadījumi vienā ģimenē).

Klīniskās izpausmes

Sākas ar drudža epizodēm, kas ilgst 3 - 6 dienas un atkārtojas ~ ik pēc mēneša. Drudžu laikā ir faringīts, aftozas čūlas, adenopātija, bieži nogurums, vēdersāpes, galvassāpes. Starp epizodēm pacienti ir pilnīgi veseli, fiziskā un garīga attīstība nav traucēta.

Diagnostika

  • Klīniskajām izpausmēm ir raksturīgas vairāk nekā 3 atkārtotas drudža epizodes ar faringītu, aftozām čūlām un adenopātiju;
  • Citu autoiekaisīgo slimību un imūndeficītu izslēgšana;
  • Klīniskās un bioķīmiskās asins analīzes (paaugstināts leikocītu skaits, palielināts eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), CRO un IL-1 līmenis).

Ārstēšana

Glikokortikoīdu lietošana saīsina drudža epizodes, bet nemazina to skaitu. Nesteroīdie pretiekaisuma preparāti ir mazefektīvi.

Prognoze Laba. Parasti drudžu epizodes pārtraucas ap 10 gadu vecumu.

Izplatība Nav zināma.

Ar audzēja (angl. tumor) nekrozes faktora receptoru saistīta periodiskā drudža sindroms (angl. TRAPS-TNF Receptor Associated Periodic Fever Syndrome)

TRAPS ir periodiska drudža sindroms, asociēts ar tumor-nekrotiskā faktora receptora (TNF-R) mutāciju. Pirmo reizi tika aprakstīts Irijā un Skotijā (UK).

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli dominants. Mutācija TNFRSF1A gēnā (12p13.3). TNF (audzēju nekrotisko faktoru) ražo pārsvarā makrofāgi. Šis citokīns piedalās iekaisuma reakcijas rosināšanā. TNFRSF1 gēna mutācija rada intracelulāra receptora redukciju vai novājina šķīstošā citokīnu receptora spējas saistīt TNF. Patoģenēze līdz galam nav skaidra.

Klīniskās izpausmes

Slimība sākas pusaudžu vecumā vai vēlāk. Raksturojas ar atkārtotiem drudžiem, kurus pavada sāpes muskuļos, vēderā, caureja, izsitumi, konjunktivīts ar periorbitālu tūsku, artrīts. Galvenā šī sindroma komplikācija ir amiloidoze. Slimības gaita katram pacientam ir individuāla, ko nosaka gēna bojājums.

Diagnostika

  • Novēro raksturīgas klīniskās izpausmes (sk. iepriekš);
  • Ģimenes anamnēze;
  • Asins imunoloģiskajā analīzē konstatē TNF1-R daudzuma mazināšanos;
  • Klīniskās un bioķīmiskās asins analīzes (paaugstināts leikocītu skaits, palielināts eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ) un CRO līmenis);
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.

Ārstēšana

Glikokortikoīdi. Bioloģiskā terapija (TNF antagonisti, IL1-R antagonisti).

Prognoze Atkarīga no slimības izpausmju smaguma.

Izplatība Reta, bet precīzi nav zināma, jo gadījumu skaits pieaug.

Adenozīna deamināzes 2 (ADA2) deficīts (angl. DADA2 - Deficiency of adenosine deaminase 2)

Rets ģenētisks sindroms, ko izraisa mutācija adenozīna deamināzes 2 jeb ADA2 gēnā un kas izpaužas kā vaskulopātija, periodisks sistēmisks iekaisums un imūnsistēmas nepietiekamība.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Pārmantošanās tips ir autosomāli recesīvs. Slimību izraisa defekts ADA2 gēnā, kas kodē adenozīna deamināzi 2 (enzīmu, kas šķeļ adenozīnu). ADA2 ir nozīme imūnšūnu (īpaši makrofāgu) aktivācijā un imūnšūnu savstarpējā saziņā (angl. signaling). Precīza slimības patoģenēze nav zināma.

Klīniskās izpausmes

Slimības izpausmju sākuma vecums var būt ļoti dažāds, lai gan lielākā daļā gadījumu slimība izpaužas jau bērnībā. Slimībai raksturīgs vaskulīts (asinsvadu iekaisums), periodisks sistēmisks iekaisums (drudzis, sāpes locītavās un muskuļos) un imūndeficīts. Arī slimības simptomi, tāpat kā slimības vecums, var būt ļoti dažādi, jo asinsvadu iekaisums var skart visdažādākos orgānus. Tomēr visbiežāk vaskulopātija skar centrālo nervu sistēmu, kas var izraisīt atkārtotus insultus jau bērnībā. Asinsvadu iekaisums var skart arī ādu, perifēros nervus, pirkstus, nieres, zarnas.

Imūndeficīts var izpausties ar samazinātu imūnglobulīnu līmeni asinīs (IgM, IgG un/vai IgA). Visbiežāk infekcijas skar elpceļus, bet raksturīgas arī atkārtotas herpesvīrusu infekcijas. ADA2 deficītam raksturīgas arī periodiskas drudža epizodes bez infekcijas, var būt palielināti limfmezgli, liesa, aknas.

Diagnostika

  • Klīniskās izpausmes;
  • Ģimenes anamnēze;
  • Pilnā asins analīzē novēro neitropēniju, limfopēniju, trombocitopēniju vai pancitopēniju, 
  • Asins imunoloģiskajā analīzē konstatē hipogammaglobulinēmiju (samazinātu IgM, IgG un/vai IgA līmeni);
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.

Ārstēšana

Bioloģiskā terapija (TNF antagonisti). Atsevišķos gadījumos (ja slimība smagi skar kaulu smadzenes) var tikt veikta hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija.

Prognoze  

Atkarīga no slimības izpausmēm. 8% slimības pacientu nesasniedz 30 gadu vecumu, biežākie nāves iemesli ir atkārtoti insulti un infekcijas.

Izplatība Precīzi nav zināma.

Ģimenes aukstuma autoiekaisīgais sindroms (angl. FCAS - Familial cold autoinflammatory syndrome)

Rets autoiekaisīgs sindroms, kurš izpaužas ar izsitumiem un sistēmiska iekaisuma epizodēm pēc saskares ar aukstumu. Pieder pie slimību grupas - ar kriopirīnu saistītie periodiskie sindromi (angl. CAPS - Cryopyrin-associated periodic syndrome).

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Pārmantojas autosomāli dominanti. Slimību izraisa mutācija NLRP3 gēnā, kurš atrodas 1q44 hromosomā un kodē olbaltumvielu kriopirīnu. Kriopirīns ir viens no inflamosomu veidojošajiem olbaltumiem. Inflamosomas ir proteīnu sakopojumi šūnā, kas reaģē uz mikroorganismu klātbūtni un aktivizē iekaisumu veicinošas vielas (citokīnus kā interleikīnu IL1 un IL18). Slimības gadījumā notiek nepareiza inflamosomu aktivēšanās, kā rezultātā tiek saražoti iekaisumu veicinoši citokīni – IL1 un IL18, un rodas iekaisums.

Klīniskās izpausmes

Pirmie slimības simptomi parasti attīstās jau pirmajā dzīves gadā. Pēc saskares ar aukstumu parādās drudzis, neniezoši izsitumi, sāpes locītavās, acu gļotādas apsārtums. Klīniskās izpausmes parasti sākas dažas stundas pēc saskares ar ģeneralizētu aukstumu (piemēram, istabā ar gaisa kondicionētāju) un ilgst vidēji diennakti. Šīs slimības gadījumā dažas no izpausmēm (nogurums, izsitumi, galvassāpes, muskuļu sāpes) var būt arī bez saskares ar aukstumu.

Diagnostika

  • Klīniskās izpausmes;
  • Ģimenes anamnēze;
  • Klīniskās un bioķīmiskās asins analīzes (paaugstināts leikocītu skaits, palielināts EGĀ, CRO līmenis);
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.

Ārstēšana

Bioloģiskā terapija (IL-1 antagonisti).

Prognoze

Slimības uzliesmojumi parasti spontāni neizzūd un ilgst visu dzīvi, bet dzīvildze šīs slimības gadījumā nav samazināta.

Izplatība Aptuveni 1 : 1 000 000 iedzīvotāju.

Tatjana Prokofjeva pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Zane Lucāne ģimenes ārsts, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Ieva Nokalna pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Lota Ozola pediatrs, pneimonologs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Adīne Kaņepa internists, alergologs, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Evelīna Možeitoviča Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes students
Baiba Šlisere laboratorijas ārsts, P. Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca
Inga Nartiša laboratorijas ģenētiķis, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte
Nataļja Kurjāne internists, imunologs, P. Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte

Fundamentālo un lietišķo pētījumu projekts Nr. lzp-2020/1-0069