Neitrofilu diferenciācijas defekti
Cikliskā neitropēnija
Iedzimts neitrofilu attīstības defekts, kas izpaužas ar periodisku neitrofilu skaita pazemināšanos un tam atbilstošajām klīniskām izpausmēm.
Pārmantojamības tips un imūnetiopatoģenēze
Stāvokli izsauc mutācija gēnā ELA2, kas atrodas 19. hromosomā, iedzimšanas tips - autosomāli dominants. Precīzi cēlonis nav skaidrs, jo šī gēna mutācija ir vērojama arī smagas iedzimtas neitropēnijas gadījumā. Visbiežāk sindroms parādās sporādiskas mutācijas dēļ. Cikliskumu saista ar šūnu cikla regulācijas traucējumu agrīnajā neitrofilo priekšteču attīstības periodā (apoptoze). Neitropēniskās fāzes laikā parādās slimības simptomi.
Klīniskās izpausmes
Parasti slimības sākums ir bērnībā. Klīniski izpaužas ar drudzi, nespēku, galvassāpēm, kakla sāpēm, limfadenopātiju, stomatītu, gingivītu. Šīs epizodes ilgst aptuveni 2 - 4 dienas un atkārtojās ik pēc 21 dienas. Sindroma manifestācijas laikā neitrofilu skaits krīt perifērajās asinīs līdz <0,2×109/l un, kad sāk atjaunoties >0,5×109/l, – visi simptomi pazūd.
Diagnostika
- Lai pierādītu cikliskās neitropēnijas esamību, ir nepieciešams atkārtot klīniskās asins analīzes 3 reizes nedēļā sešu nedēļu laikā, neitrofilu skaita samazināšanas <0,2×109/l ir novērojama dienu vai divas pirms simptomu paradīšanās;
- Kaulu smadzeņu biopsija (lai izslēgtu limfoproliferatīvu slimību).
Ārstēšana
Parasti ir pielietojama terapija ar granulocītu koloniju stimulējošu faktoru, taču ilgstoša lietošana neizslēdz hroniskas mieloleikozes attīstības risku. Infekciju profilaksei jālieto arī sulfametoksazolu/trimetoprimu.
Prognoze Bieži spontāna klīniskā uzlabošanās pēc pubertātes.
Izplatība 1 : 1 000 000 000 iedzīvotāju
Smaga iedzimta neitropēnija
Smaga iedzimta neitropēnija neitrofilu attīstības defekta dēļ ar apstāšanos pro-mielocīta stadijā.
Pārmantojamības tips un imūnetiopatoģenēze
Autosomāli dominants tips - defekts gēnā ELANE (19p13.3 hromosomā), kad defektīvs neitrofilu elastāzes proteīns izraisa neitrofilu priekšteču apoptozi.
Autosomāli recesīvs tips - defekts gēnā HAX1 (jeb Kostmana sindroms). Citi HAX izotipi tiek ekspresēti uz neironiem un to defekts izsauc neiroloģisku simptomātiku.
Klīniskās izpausmes
Smagas infekcijas, kuras skar ādu, manifestējas uzreiz pēc dzimšanas. Ir raksturīgi stomatīti, vagināli un rektāli čūlaini iekaisumi. Bieži kognitīvi un neiroloģiski defekti. Leikoze attīstās 10% pacientu.
Diagnostika
- Neitrofilu skaits perifērajās asinīs <0,2×109 (bet ir vērojama monocitoze, eozinofilija, trombocitoze);
- Imunoloģiskajos izmeklējumos diagnosticē paaugstinātu imūnglobulīnu G, A, M līmeni;
- Kaulu smadzeņu biopsija;
- Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.
Ārstēšana
Kaulu smadzeņu transplantācija. Profilaktiskā antibakteriālā terapija. Simptomātiskā terapija.
Prognoze Bez transplantācijas – fatāla.
Izplatība 1 - 2 : 1 000 000 jaundzimušo.
Leikocītu adhēzijas deficīts (LADI, LADII, LADIII tipi)
Primārs imūndeficīts, saistīts ar adhēzijas molekulu uz neitrofilu membrānas deficītu, kā dēļ neitrofili nespēj atstāt asinsriti, reaģējot uz infekciju, kas raksturojas ar atkārtotām vai hroniskām ādas un gļotādas bakteriālām/sēnīšu infekcijām, leikocitozi un aizkavētu nabas vai defektīvu brūču dzīšanu.
Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze
Molekulāro defektu analīze atklāja trīs leikocītu adhēzijas deficītu variantus: LADI, LADII un LADIII. Iedzimšanas tips - autosomāli recesīvs.
LADI - veidojas defektīva CD11/CD18 molekulas, kas nepieciešama adhēzijai, ekspresijas traucējumi uz leikocītiem (21q22.3 hromosomā), visbiežāk sastopams.
LADI patoģenēzes pamatā ir beta2-subvienības un citu integrīnu molekulu nepietiekamības, kuras ietilpst CD18 sastāvā: LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18), p150/95 (CD11c/CD18). Šie integrīni nodrošina jebkura leikocīta un limfocīta adhēziju pie asinsvadu endotēlija šūnām, neitrofilu agregāciju, leikocītu hemotaksi, T-limfocītu adhēziju pie antigēnprezentējošām šūnām, B-limfocītiem un mērķšūnām. Cits funkcionālais defekts pie LADI ir nespēja opsonizēt mikrobus ar iC3p.
LADII - atklājas FUCT1 defekts 11. hromosomā. Pie LADII ir traucēta E- un P-selektīnu ekspresija uz leikocītiem (angl. Sialyl-Lewis X defekts).
LADIII – KINDLIN3 defekts, šis tips saistīts ar integrīnu aktivācijas nespēju. Saslimšanas klīnika ir atkarīga no defekta smaguma pakāpes (atkarībā no adhēziju molekulu ekspresijas līmeņa).
Klīniskās izpausmes
Pirmie simptomi – infekcija un nabas saites vēlīna atdalīšanās (vairāk kā 4 nedēļas pēc piedzimšanas), vēlākās izpausmes ir mutes dobuma infekcijas, smagas atkārtotas bakteriālas un sēnīšu infekcijas, bieži folikulīti (bet ne abscesi). Pie LADII deficīta ir novērojama mentālas un fiziskas attīstības aizture. Pie LADIII – pie augstāk minētā vēl ir tendence uz asiņošanu.
Diagnostika
- Pilnā asins ainā ir vērojama leikocitoze;
- Asins imunoloģiskajos izmeklējumos trūkst vai ir ļoti zema CD18, CD11a,b,c ekspresija, ir traucēta granulocītu migrācija un adhēzija; bet granulocītu fagocitējošā aktivitāte nav traucēta.
Ārstēšana
Kaulu smadzeņu un hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Agrīna agresīva antibakteriāla terapija. Iespējama gēnu terapija tuvākajā nākotnē.
Prognoze bez kaulu smadzeņu transplantācijas ir fatāla.
Hroniska granulomatoza slimība
Hroniska granulomatoza slimība ir iedzimts imūndeficīts ar ģenētisko defektu, kura rezultātā normālas fagocitozes gadījumā pilnīgi iztrūkst “skābekļa sprādziens” fagocītos (neitrofilos, monocītos un makrofāgos).
Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze
Aprakstīti vairāki ģenētiskie defekti, kas veicina hroniskas granulomatozas slimības attīstību, radot NADPH-oksidāzes subvienību sintēzes traucējumus. 60% gadījumu hroniska granulomatoza slimība ir saistīta ar mutāciju gēnā CYBB, kas lokalizēts X-hromosomā (Xp21.1), kas atbild par subvienības qp91-phox sintēzi – slimo tikai zēni. Citu gēnu mutācijas ir autosomāli recesīvas, kuras lokalizētas šādās hromosomās: 7q11.23 (30% hroniskas granulomatozes gadījumos), 16q24 un 1q25 - slimo kā zēni, tā meitenes.
Normā fagocitozei nepieciešams skābekļa superoksīds (H2O2), lai iznīcinātu dažus mikroorganismus. HGS pacientiem fagocīti nav spējīgi producēt superoksīda anjonus un citus oksidētājus, tāpēc viņi nevar fagocitēt katalāzes-pozitīvas baktērijas un sēnītes (katalāze noārda endogēni producēto ūdeņraža peroksīdu), bet ir spējīgi iznīcināt katalāzes-negatīvas baktērijas, kas producē ūdeņraža peroksīdu. Fagocitējošās šūnas ir spējīgas veidot fagolizosomas ar mikoorganismiem iekšā, bet nespēj veikt šo mikroorganismu nogalināšanu un lizēšanu. Tas noved pie smagiem infekcioziem procesiem (septicēmija, pneimonija, osteomielīts utt.) un iekaisīgu granulomu attīstības.
Klīniskās izpausmes
Hroniska granulomatoza slimība izpaužas jau agrā bērnībā ar strutaina limfadenīta, osteomielīta, smagas pneimonijas attīstīšanos. Vēlāk parādās augšējo elpošanas ceļu un kuņģa-zarnu trakta smagas, recidivējošas bakteriālas un/vai sēnīšu infekcijas. Pie hroniskas granulomatozas slimības, praktiski vienmēr, attīstās smagi ādas abscesi ar iekaisīgām granulomām, kuras var pārņemt praktiski visus orgānus – plaušas, aknas un galvas smadzenes. Pēc vakcinācijas ar BCG vakcīnu var attīstīties ar vakcīnu asociēta BCG infekcija.
Diagnostika
- Asins imunoloģiskajos izmeklējumos izmanto dihidrorodamina testu – tas ir mūsdienu zelta standarts hroniskas granulomatozas slimības diagnostikā;
- Nitrozilā tetrazolija tests (pašreiz izmanto reti) – oksidatīvā metabolisma novērtēšanai;
- Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.
Ārstēšana
Hematopoētisko cilmšūnu transplantācija. Pastāvīga infekciju profilakse ar trimetoprimu/sulfametoksazolu un/vai pretsēnīšu preparātiem. Agrīna antibakteriāla terapija akūtos gadījumos. Gēnu terapija.
Prognoze Bez terapijas – fatāla.
Izplatība 1 : 200 000 iedzīvotāju.
Tatjana Prokofjeva pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Zane Lucāne ģimenes ārsts, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Ieva Nokalna pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Lota Ozola pediatrs, pneimonologs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Adīne Kaņepa internists, alergologs, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Evelīna Možeitoviča Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes students
Baiba Šlisere laboratorijas ārsts, P. Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca
Inga Nartiša laboratorijas ģenētiķis, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte
Nataļja Kurjāne internists, imunologs, P.Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte
Fundamentālo un lietišķo pētījumu projekts Nr. lzp-2020/1-0069