Kombinēti imūndeficīti ar sindromātiskām iezīmēm

Viskota-Oldriča sindroms

Primārs imūndeficīts, kuram raksturīgs Viskota-Oldriča sindroma proteīna (WASP) ģenētisks defekts.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Ar X-hromosomu saistītais pārmantojamības tips. WAS gēns, kurš atbild par Viskota-Oldriča sindroma proteīna sintēzi, lokalizējās Xp11.23-Xp11.22 hromosomā.

Viskota-Oldriča sindroma proteīns” (angl. WASP – Wiscott-Aldrich Syndrome Protein) ir specifisks proteīns, kurš ekspresējas uz visām hemopoētiskām šūnām. Tiek pieņemts, ka WAS proteīns saista fermentu glutation-S-transferāzi, kurš nepieciešams T-limfocītu polarizācijai prezentācijas laikā ar antigēnprezentējošām šūnām. Tiek pieņemts arī, ka WASP piedalās starpšūnu signālu pārneses procesos.

Klīniskās izpausmes

Hemorāģiskais sindroms: hemorāģiskā diatēze, deguna, zarnu trakta, nieru asiņošanas, asinsizplūdumi pēc traumām;

Alerģiskais sindroms: ekzēma, pārtikas alerģija, astma u.c.;

Infekcijas sindroms: dažādas lokalizācijas bakteriālas infekcijas, bieži oportūnistiskas infekcijas (Pneumocystis jerovici); vīrusu, īpaši herpes vīrusa infekcijas;

Autoimūni traucējumi: vaskulīts, hemolītiskā anēmija, autoimūna neitropēnija, trombocitopēnija, glomerulonefrīts.
Palielināta nosliece uz audzēju attīstību.

Slimība izpaužas jau bērnībā ar pastiprinātu ilgstošu asiņošanu no brūcēm, fēces ar asins piejaukumu, zemādas zilumiem trombocitopēnijas dēļ. Pirmajā dzīvības gadā pievienojas citas sindroma izpausmes: atopisks dermatīts un recidivējošas infekcijas (otīti, pneimonijas, meningīti, sepse). Turpmākos gados pievienojas autoimūna citopēnija un vaskulīti, kā arī veidojas nosliece uz limfoproliferatīvām saslimšanām. Agrāk tika uzskatīts, ka saslimšana ir tikai zēnu vidū, bet pēdējos gados ir aprakstīti daži gadījumi, kad slimo arī meitenes.

Diagnostika

  • Klīniskās izpausmes: parasti novēro atopisko dermatītu vai ekzēmu;
  • Pilna asins aina (trombocitopēnija, līdz 80% trombocītu – mikrotrombocīti ar diametru <2 mkm);
  • Primārās hemostāzes izmeklējumi (trombocītu funkcijas traucējumi – adhēzijas, agregācijas u.c.);
  • Imunoloģiskie izmeklējumi (specifiskā atbildes reakcija uz polisaharīdu antigēniem ir samazināta; T šūnu skaits ir samazināts, B šūnu skaits ir normāls, IgM līmenis ir samazināts, bieži paaugstināts IgA un IgE, parasti IgG ir normāls, neizmainīts);
  • WAS gēna molekulāri-ģenētiskais izmeklējums.

Ārstēšana

Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Infekciju kupēšana. Ja nepieciešams, izteiktas trombocitopēnijas gadījumā tiek veikta splenektomija.

Prognoze

Atkarīga no tā, cik savlaicīgi veikta hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija.

Izplatība 1 : 100 000 - 1: 500 000 iedzīvotāju.

Ataksija-teleangiektāzija (jeb Lui-Bāras sindroms)

Kombinēta multisistēmiska slimība, kurai raksturīgi progresējoši neiroloģiski traucējumi, variabls imūndeficīts un ādas un acu teleangiektāzijas.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli recesīvs tips. ATM (angl. Ataxia-Telangiectasia Mutated) gēns, kura defekta rezultātā izveidojas šī patoloģija, lokalizējas 11q22-23 hromosomā. DNS nestabilitāte.

Klīnika

Pirmie simptomi – nestabila gaita - rodas pēc 12-18 mēnešu vecuma. Turpmāk pacientiem rodas augšējo un apakšējo ekstremitāšu nenormālas, spontānas kustības (choreathetosis), šķielēšana (strabismus), grūtības kontrolēt acu kustības (oculomotor apraxia), muskuļu vājums un runas grūtības (dysathry). No 2 līdz 8 gadu vecumam paplašinās asinsvadu tīkls – teleangiektāzijas. Vispirms tās parādās acu sklērās, pēc tam ādā uz ausīm, kakla un ekstremitātēm. Vēlāk, bet ne vienmēr, – parādās paaugstināts jutīgums pret infekcijām. Paaugstināta radiosensitivitāte. Augsts ļaundabīgu audzēju attīstības risks.

Diagnostika

  • Klīniskā izmeklēšana: oftalmologs apskates laikā novēro sklēras teleangiektāzijas; neirologs diagnosticē smadzenīšu ataksiju;
  • Asins imunoloģiskie izmeklējumi (pazemināts T-limfocītu skaits, nereti novērojams IgA deficīts, pazemināts IgG2 vai citu IgG subklāšu līimenis, paaugstināts IgM līmenis, traucēta T-limfocītu atbildes reakcija uz PHA (fitohemaglutinīnu) un bakteriālajiem antigēniem. 93% gadījumu ir paaugstināts alfa-fetoproteīna līmenis);
  • Citoģenētiskie izmeklējumi (lai noteiktu hromosomu nestabilitāti);
  • Molekulāri-ģenētiskais izmeklējums (lai noteiktu raksturīgo mutāciju).

Ārstēšana

Specifiskas ārstēšanas metodes nav izstrādātas. Nespecifiskā terapija: imunoglobulīnu aizstājterapija, infekciju ārstēšana un profilakse, neiroloģisko traucējumu ārstēšana un rehabilitācija.

Prognoze

Atkarīga no klīnisko izpausmju smaguma. Vidēja dzīvildze šobrīd ir ap 25 gadiem.

Izplatība 1: 100 000 iedzīvotāju.

Neimegenas (angl. Nijmegen) sindroms

Primārs imūndeficīts, kuram raksturīga hromosomu nestabilitāte, mikrocefālija, fiziskās attīstības aizture, specifiskas sejas skeleta izmaiņas.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli recesīvs. NBS (angl. Nijmegen Breakage Syndrome) gēna mutācija, lokalizēta 8q21-24 hromosomā. Šis sindroms pirmo reizi tika aprakstīts 1981.gadā diviem brāļiem no tuvas radniecības laulības Neimegenas pilsētas Universitātes klīnikā (Holandē), kuras vārdā ir nosaukts šis sindroms. Mutācijas rezultātā rodas hromosomu nestabilitāte.

Klīniskās izpausmes

Smaga un progresējoša mikrocefālija (no dzimšanas vai progresē pirmajos dzīvības mēnešos). Raksturīgās sejas iezīmes: slīpa piere, mazs un uz aizmuguri vērsts žoklis (angl. “bird like face”); garīgās attīstības aizture; mazais augums un fiziskas attīstības aizture; pigmenta plankumi (“kafija ar pienu”); nosliece uz infekcijām; autoimūna patoloģija; tendence uz audzēju veidošanos; skeleta novirzes, piektā pirksta klinodaktīlija un/vai otrā un trešā pirksta daļēja sindaktīlija ir novērojama pusei aprakstīto pacientu; nemaz nav aizkrūtes dziedzera vai ir aizkrūtes dziedzera fibroze. Radiosensitivitāte.

Diagnostika

  • Raksturīgas simptomu kombinācijas gadījumā (sk. klīniskās izpausmes) ir nepieciešami citoģenētiskie izmeklējumi, lai noteiktu hromosomu nestabilitāti;
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi (lai noteiktu mutāciju NBS gēnā);
  • Imunoloģiskie izmeklējumi – izteikta hipogammaglobulinēmija (IgG, IgA, IgE), samazināts T-limfocītu daudzums un T-limfocītu funkcijas traucējumi;
  • Perifērajās asinīs bieži vērojama anēmija un epizodiska neitropēnija.

Ārstēšana

Simptomātiska terapija: imūnglobulīnu aizstājterapija, infekciju kupēšana. Komplikāciju ārstēšana.

Prognoze Atkarīga no slimības smaguma.

Izplatība 1: 100 000 iedzīvotāju.

Didžordžes (angl. DiGeorge) sindroms

Primārs imūndeficīts, kuram raksturīgas iedzimtas sirds un aortas loka anomālijas, sejas skeleta anomālijas, endokrinopātijas un aizkrūtes dziedzera hipoplāzija. Otrais nosaukums ir CATCH 22 sindroms (angl. Cardiac anomalies, Anomalous face, Thymus aplasia/hypoplasia, Cleft palate and Hypocalciemia).

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli dominants, autosomāli recesīvs vai ar X hromosomu saistīts. Aptuveni 90% pacientu ir delēcija 22q11.2 hromosomā (TBX1 gēna mutācija), pārējos gadījumos – delēcija 10p13 hromosomā vai ģenētiskais defekts nav konstatējams.

Didžordžes sindroma cēlonis ir embrioģenēzes defekts, kurš izveidojas 3. un 4. žaunu lokā starp 4. un 6. gestācijas nedēļu. Aizkrūtes dziedzeris un epitēlijķermenīši attīstās no 3. un 4. žaunu loka. Epiteliālo elementu, kas nāk no 3. un 4. žaunu lokiem, nepareiza attīstība izraisa aizkrūtes dziedzera hipoplāziju vai aplāziju, epitēlijķermenīšu hipoplāziju vai aplāziju, sirds patoloģiju un sejas dismorfismu. Atkarībā no T šūnu proliferatīvās atbildes uz mitogēniem izšķir daļēju un pilnīgu DiDžordžes sindromu.

Klīniskās izpausmes

Didžordžes sindromu diagnosticē drīz pēc piedzimšanas, pamatojoties uz klīniskiem simptomiem. Ir raksturīgas iedzimtas sirds patoloģijas (40%) – Fallo tetrāde, pārtraukts aortas loks, kambaru starpsienas defekts u.c.; aukslēju anomālijas (50%) – velofaringeālā nepietiekamība, aukslēju šķeltne; sejas anomālijas (hipertelorisms); psihomotorās attīstības traucējumi (90%); hipokalciēmija (50%) - hipoparatireozes dēļ; ēšanas traucējumi, nieru patoloģijas, dzirdes traucējumi.

Rodas arī recidivējošas virusālas un bakteriālas infekcijas. Imūno traucējumu novirzes ir atkarīgas no aizkrūtes dziedzera hipoplāzijas pakāpes. Pilnīgs imūndeficīts izveidojas aizkrūtes dziedzera aplāzijas gadījumā, un tad prognoze ir nelabvēlīga. Hipoplāzijas gadījumā imūndeficīts ir mazāk izteikts. Bērni ar pilnīgu Didžordžes sindromu ir uzņēmīgi pret oportūnistiskām infekcijām.

Diagnostika

  • Klīniskā izmeklēšana (sirdskaites, tetānija, aizkrūtes dziedzera hipoplāzija/aplāzija, epitēlijķermenīšu hipoplāzija/aplāzija);
  • Bioķīmiskās analīzes (hipokalciēmija, parathormona (PTH) līmeņa samazināšanās);
  • Klīniskā asins aina (limfopēnija);
  • Asins imunoloģiskie izmeklējumi (samazināts T-limfocītu skaits, CD4+CD45RA+, CD+CD45RO+, CD8+ T limfocītu un CD5+ B limfocītu skaits, imūnglobulīnu līmenis variē);
  • Daļēja Didžordžes sindroma gadījumā T limfocītu skaits var būt normāls, bet ir samazināta T šūnu proliferācija;
  • Molekulāri-ģenētiskais izmeklējums (22q11.2 delēcijas noteikšana ar FISH metodi).

Ārstēšana

Simptomātiska terapija: iedzimto sirdskaišu terapija, infekciju kupēšana, komplikāciju ārstēšana. Pilnīga Didžordes sindroma gadījumā tiek rekomendēta arī aizkrūtes dziedzera šūnu transplantācija, bet ne vienmēr tas ir iespējams.

Prognoze

Atkarīga no slimības smaguma, smagu sirdskaišu gadījumā - nelabvēlīga. Nepilnīga Didžordžes sindroma gadījumā aizkrūtes dziedzera funkcija var atjaunoties.

Izplatība 1 : 2000 - 1 : 4000 iedzīvotāju.

Hiper IgE sindroms

Primārs imūndeficīts, kuram raksturīga ievērojama seruma IgE daudzuma palielināšanās (pēc Eiropas Primāro Imūndeficītu asociācijas definīcijas >2000, bet citos avotos >50 000), eozinofilija un klīniskās izpausmes - recidivējoši ādas “aukstie” abscesi, recidivējošas augšējo elpceļu infekcijas, ekzēma.

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Autosomāli dominantais (AD) pārmantojamības tips ir gadījumos, ja mutācija ir STAT3 gēnā, autosomāli recesīvais (AR) tips – ja mutācija DOCK8 un TYK2 gēnos.

Hiper IgE sindroms (angl. Job syndrome) ir multisistēmiska slimība, kura aptver praktiski visus imunitātes posmus. STAT3 proteīns ir transkripcijas faktors (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), kuram ir svarīga loma šūnu proliferācijā, diferenciācijā, apoptozē u.c. Tas ietekmē arī Th17, Th1 un Th2 funkciju, kas izpaužas ar samazinātu citokīnu γ-IFN, IL17, IL6, IL22 sintēzi, palielinātu IL4 līmeni. DOCK 8 saistītajiem guanīna nukleotīda apmaiņas faktoriem piemīt svarīga loma šūnu migrācijā, adhēzijā, fagocitozē un sinapšu formēšanā. Ir pierādīts Th17 šūnu attīstības defekts ar citokīnu disbalansu, neitrofilu hemotakses traucējumiem, antivielu produkcijas traucējumiem.

Klīnika

Hiper IgE sindroma AD un AR tipi klīniski nedaudz atšķiras. Abām formām ir raksturīgi recidivējoši stafilokoka izraisīti „aukstie” ādas abscesi, ekzēma vai atopisks dermatīts, recidivējošas pneimonijas ar pneimatocēles veidošanos vai otīti un sinusīti;

Paaugstināts IgE līmenis.

AD gadījumā ir raksturīgas muskuloskeletālās anomālijas ar sejas struktūru displāziju, patoloģiskiem lūzumiem, zobu maiņas traucējumiem; vaskulārām anomālijām; paaugstinātu tieksmi uz limfomas rašanos.

AR gadījumā  nav skeletālu vai zobu attīstības traucējumu, bet infekciozās komplikācijās vairāk izpaužas ar virusālām infekcijām, kandidozi.

Diagnostika

  • Ir vērojamas raksturīgas klīniskās izpausmes;
  • Pilna asins aina (izteikta eozinofilija);
  • Asins imunoloģiskie izmeklējumi (IgE līmenis asins serumā >2000ME/ml, bet dažkārt IgE līmenis var nebūt tik izteikti paaugstināts; pārējo imunoglobulīnu līmenis ir gandrīz normāls; limfocītu subpopulāciju sastāvs ir normas robežās; specifisko antivielu līmeņa pazemināšanās; granulocītu hemotakses traucējumi, T-limfocītu proliferācijas samazināšanās);
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.

Ārstēšana

Specifiska ārstēšanas metode nav izstrādāta. Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija nav efektīva. Rekomendēta simptomātiskā terapija: infekciju kupēšana, lokāla terapija ādai ekzēmas gadījumā, komplikāciju ārstēšana.

Prognoze

Labvēlīga, ja diagnoze noteikta agrīni. Atkarīga no slimības smaguma.

Izplatība

Autosomāli dominanta forma - 1: 1 000 000 iedzīvotāju, autosomāli recesīva forma ir biežāk sastopama.

Netertona sindroms

Netertona sindroms ir reta, iedzimta slimība, kurai raksturīga āda ar izteiktu lobīšanos (ihtioze), matu anomālijas un palielināts risks atopiskām izpausmēm (atopiskais dermatīts, astma).

Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze

Pārmantošanas tips ir autosomāli recesīvs. Sindromu izraisa mutācijas SPINK5 gēnā, kas atrodas 5q32 hromosomā. Šis gēns kodē olbaltumvielu, kas svarīga ādas deskvamācijas (āda lobīšanās) procesa un iekaisuma regulācijā. Gēna defekts izraisa pāragru ādas deskvamāciju un smagu ādas barjerfunkcijas defektu.

Klīniskās izpausmes

Jau kopš dzimšanas bērniem parasti novēro eritrodermu un ihtiozi (sārta āda, kas izteikti lobās) un sliktu svara dinamiku, var būt dehidratācija un termoregulācijas traucējumi ādas barjeras funkcijas traucējumu dēļ, sepse. Raksturīgi "bambusa" tipa (ļoti trausli, lūstoši) mati, arī skropstas un uzacis, kā arī biežas baktēriju izraisītas infekcijas. Var būt atopiskas izpausmes – paaugstināts IgE līmenis un eozinofilija (paaugstināts eozinofilo leikocītu skaits asinīs), atopiskais dermatīts, alerģiskais rinīts un pārtikas alerģija, astma.

Diagnostika

  • Klīniskās izpausmes (sk. iepriekš);
  • Ādas biopsijas imūnhistoķīmiska izmeklēšana;
  • Asins imunoloģiskie izmeklējumi - paaugstināts IgE un IgA līmenis, citi imūnglobulīni (IgG, IgM) var būt pazemināti, pārslēgto un nepārslēgto atmiņas B šūnu līmenis samazināts;
  • Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.

Ārstēšana

Ādas kopšana, lokāli steroīdi un kalniceirīna inhibitori. Infekciju, alerģisko izpausmju ārstēšana.

Prognoze

Jaundzimušajiem ar smagu slimības formu prognoze nopietna. Vieglākām slimības formām prognoze labvēlīga, bet ādas un matu izmaiņas saglabājas visu dzīvi.

Izplatība 1 : 100 000 – 1 : 200 000 iedzīvotāju


Tatjana Prokofjeva pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Zane Lucāne ģimenes ārsts, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Ieva Nokalna pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Lota Ozola pediatrs, pneimonologs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Adīne Kaņepa internists, alergologs, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Evelīna Možeitoviča Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes students
Baiba Šlisere laboratorijas ārsts, P. Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca
Inga Nartiša laboratorijas ģenētiķis, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte
Nataļja Kurjāne internists, imunologs, P.Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte

Fundamentālo un lietišķo pētījumu projekts Nr. lzp-2020/1-0069