T-B+ Smags kombinēts imūndeficīts
Ar X-hromosomu saistītais T-B+ smags kombinēts imūndeficīts
Smags kombinēts imūndeficīts (SKID) ar T-limfocītu trūkumu. Gēns lokalizēts X-hromosomā.
Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze
Molekulārs defekts – citokīnu (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 un IL-21) receptoru γ ķēdes gēna mutācija, kas lokalizēta X hromosomā (Xq13.1). Visbiežāk sastopamais tips (46% no visiem SKID).
Gēna defekts izraisa citokīnu receptoru ekspresijas traucējumu, kas savukārt rada signāla padeves traucējumu šūnām un radikālas izmaiņas imūnsistēmā.
Klīniskās izpausmes
Imunitātes traucējumi izpaužas jau pirmajās dzīves dienās. Ir novērojama izteikta limfoīdo audu hipoplāzija. Klīniski ādas un gļotādas, respiratorā, zarnu un uroģenitālā trakta bakteriālas, sēnīšu un virusālas infekcijas. Galvenā SKID pazīme ir izteikti pēcvakcinācijas traucējumi, pirmkārt – reģionāli un ģeneralizēti – BCGīts jeb aukstais abscess tuberkulozes vakcīnas ievadīšanas vietā. Limfadenīts, osteomielīts, infekcijas ģeneralizācija. Dzīvās vakcīnas var izraisīt ģeneralizētu slimību, pret kuru bērns ticis vakcinēts.
Diagnostika
- Klīniskie izmeklējumi: aizkrūtes dziedzera hipoplāzija (ultrasonogrāfijas izmeklējumos) kompleksā ar nenobriedušām perifēro limfoīdu struktūrām;
- Pilna asins aina: limfopēnija <2×109 /l T limfocītu trūkuma dēļ;
- Asins imunoloģiskā izmeklēšana: T limfocītu absolūtais un relatīvs skaita trūkums, B limfocītu skaits var būt normāls vai palielināts, bet funkcionāli B šūnas ir nepilnvertīgas, kas izpaužas ar izteiktu hipogammaglobulinēmiju, dabīgo galētājšūnu skaits nozīmīgi samazināts;
- Ir iespējama prenatāla SKID diagnostika no 10.-12. grūtniecības nedēļas.
Ārtēšana
Vienīgā ārstēšanas metode ir hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Pirms un pēc transplantācijas – imūnglobulīnu aizstājterapija ar profilaktisku antibakteriālu, pretvīrusu un pretsēnīšu terapiju.
Prognoze
Bez hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas slimība ir fatāla. Donora kaula smadzeņu šūnu neatgrūšanas gadījumā izdzīvo ir 60-70% pacientu.
Izplatība 1: 200 000 iedzīvotāju.
Autosomāli recesīvs T-B+ SKID (Jak3, IL7Ra, CD45, ZAP70)
Smagi kombinēti imūndeficīti ar pārmantotām autosomāli recesīvām formām.
Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze
Autosomāli recesīvs. Jak3 defekta gadījumā gēna defekts lokalizējas 19p13.1 hromosomā, IL7Ra gēna defekta gadījumā – 5p11 hromosomā, CD45 ekspresijas traucējuma gadījumā – 1q31-2 hromosomā, ZAP70 defekta gadījumā – 2q12 hromosomā.
Imūnpatoģenēze ir atkarīga no molekulārā defekta. Piemēram, Jak3 mutācijas dēļ ir traucēta signāla padeve no receptoriem caur γ-ķēdi citokīnu IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 sintēzei; gēna ZAP70 mutācijas rezultātā ir traucēta αβ T-limfocītu formēšanās.
Klīniskās izpausmes
SKID pacientiem ir raksturīgas nopietnas augšējo elpošanas ceļu, ķunģa un zarna trakta, ādas infekcijas; izteikti pēcvakcinācijas sarežģījumi, smagas ādas un gļotādu kandidozes, diareja; smagas vīrusu infekcijas (herpes vīrusi, adenovīrusi, citomegalovīruss).
Diagnostika
- Asins imunoloģiskie izmeklējumi: absolūts un relatīvs T-šūnu deficīts, B-šūnu daudzums var būt normāls vai nedaudz paaugstināts, bet ar visu klašu imūnglobulīnu līmeņu pazemināšanos;
- Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi (diagnozes apstiprināšanai).
Ārstēšana
Vienīgā ārstēšanas metode ir hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Pirms un pēc transplantācijas – imūnglobulīnu aizstājterapija, ar pavadošu antibakteriālu, pretvīrusu un pretsēnīšu profilaktisku terapiju.
Prognoze
Bez hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas šī slimība nav savienojama ar dzīvību.
Izplatība Reta, 1: 500 000 iedzīvotāju.
T-B- Smags kombinēts imūndeficīts
Adenozīndezamināzes (ADA) deficīts
Smags kombinēts imūndeficīts, kuram raksturīgs adenozīndezamināzes (ADA) fermenta deficīts.
Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze
Autosomāli recesīvs (16% no visiem SKID). Gēna defekts lokalizējas 20q 13.2 hromosomā. Adenozīndezamināzes deficīts eritrocītos un limfocītos izraisa dezoksinukleozīdtrifosfāta uzkrāšanos, tādēļ notiek DNS sintēzes inhibēšanās un rodas priekšlaicīga limfocītu apoptoze.
Klīniskās izpausmes
Deficīts izpaužas tūlīt pēc bērna piedzimšanas ar smagām respiratorām infekcijām, nepārejošu diareju kompleksā ar skeleta attīstības anomālijām (hondroosteodisplāziju), dzirdes pasliktināšanos. Nereti atklājas aizkrūtes dziedzera involūcijas pazīmes. Parciāla ADA deficīta gadījumā var būt viegla sindroma gaita.
Diagnostika
- Pilna asins aina: limfopēnija pirmajās dzīves nedēļās;
- Imunoloģiskie izmeklējumi: T un B limfocītu absolūtā un relatīva skaita pazemināšanās;
- Citoķīmiskie izmeklējumi (adenozīndezamināzes aktivitātes trūkums vai arī tās samazināšanās);
- Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.
Ārstēšana
Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Aizstājterapija: nespecifiskā – ar imūnoglobulīniem, specifiskā – liellopu ADA kompleksa ar polietilenglikolu ievadīšanu. Nepieciešama antibakteriāla, pretvīrusu un pretsēnīšu profilakse un terapija. Iespējama gēnu terapija.
Prognoze
Bez hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas slimība nav savienojama ar dzīvību.
Izplatība 1: 1 000 000 iedzīvotāju.
Omena sindroms
Smags kombinēts imūndeficīts, kuram raksturīgas mutācijas gēnos RAG1, RAG2, Artemis, IL7Rα, RMRP, ADA utt. Bieži izpaužas kā “leaky” SKID sindroms (tas nozīmē maigāku klīnisko formu, kas rodas vēlākā vecumā).
Pārmantojamības tips un imūnetiopatoģenēze
Autosomāli recesīvs. Ir gēnu RAG1, RAG2, Artemis, IL7Rα, RMRP, ADA defekti, bet reizēm gēnu mutācijas netiek atrastas.
Gēni RAG-1 un RAG-2 kodē proteīnus, kuri atpazīst rekombināciju signālu secību un kuri iniciē divķēžu DNS restrikciju, iniciējot gēnu V,D,J pārkārtošanos virspusējas T- un B- šūnu receptoru gēnu somatiskās mutācijas gadījumā. Sastopami 4% no visiem SKID.
Klīniskās izpausmes
Pirmās klīniskās pazīmes sāk parādīties tūlīt pēc piedzimšanas. Komleksā ar smagām infekcijām rodas ģeneralizēta eritrodermija, ādas deskvamācija, diareja, hepatosplenomegālija.
Diagnostika
- Pilna asins aina: eozinofilija;
- Asins imunoloģiskie izmeklējumi: izteikta IgE līmeņa paaugstināšanās, izteikta imunoglobulīnu G, M un A līmeņu pazeminināšanas, prakstiski pilnīgi iztrūkst normāli funkcionējoši T- un B- limfocīti.
Ārstēšana
Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija ar pavadošu antibakteriālu, pretvīrusu un pretsēnīšu terapiju. Imunoglobulīnu substitūcijas terapija.
Prognoze
Veiksmīgas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas gadījumā – laba (pēc Eiropas Primāro imūndeficītu asociācijas datiem pēc transplantācijas izdzīvo vairāk nekā 55% pacientu).
Izplatība 1: 1 000 000 iedzīvotāju.
MHC I un II klases deficīts (“kailo” limfocītu sindroms)
Smags kombinēts imūndeficīts, kuram raksturīgs galveno audu saderības kompleksu (angl. major histocompatibility complex – MHC) I un II klases ekspresijas trūkums uz limfocītu virsmām – tādēļ arī ir radies nosaukums “kailie limfocīti”.
Pārmantojamības tips un imūnpatoģenēze
Autosomāli recesīvs. MHC I klases ekspresijas traucējuma gadījumā – TAP1, TAP2 jeb tapasīna gēna mutācija 6q21.3 hromosomā, MHC II klases deficīta gadījumā - transkripcijas faktoru mutācija, kas atrodas 16q13, 19q12, 13p14 un 1q21 hromosomās.
MHC I klases antigēnu ekspresijas defekts ir sastopams ļoti reti, turklāt šis imūndeficīts nenorit smagi.
Ir aprakstīti arī asimptomātiski (kas nozīmē bez simptomiem) gadījumi. Izteiktāki traucējumi veidojas MHC II klases ekspresijas defekta gadījumā. Transkripcijas faktora defekta gadījumā veidojas MHC II klases galveno gēnu ekspresijas deficīts. Tā rezultātā tiek traucēta T-limfocītu selekcija tīmusā, kas savukārt ietekmē to diferenciāciju un aktivācijas spēju.
Klīniskās izpausmes
MHC II klases molekulu ekspresijas defektu sindromam ir raksturīgas smagas augšējo elpošanas ceļu infekcijas, var būt novērojama diareja ar kandidozi un kriptosporodiozi, malabsorcija.
MHC I klases molekulu ekspresijas defektu gadījumā ir raksturīgi vaskulīti vai arī ar laiku rodas biežas bakteriālas elpošanu ceļu infekcijas, kuras veicina bronhektāžu veidošanos.
Diagnostika
- Asins imunoloģiskie izmeklējumi: slimniekiem ar MHC I klases molekulu ekspresijas defektu ir novērojama izteikta CD8 limfocītu skaita samazināšanās ar normālu CD4 skaitu, normālu imūnglobulīnu līmeni. MHC II klases gēna defektam ir raksturīgs normāls vai paaugstināts CD8 šunu skaits, bet ir samazināts CD4 limfocītu skaits, B šūnu skaits ir normāls, bet bieži ir vērojama hipogammaglobulinēmija. Konstatē MHC II klases molekulu ekspresijas trūkumu;
- Molekulāri-ģenētiskie izmeklējumi.
Ārstēšana
MHC I klases ekspresijas defektu sindroma ārstēšanas galvenais mērķis ir tikai infekcijas kontrole: ir ieteicama agrīna un ilgstoša simptomātiska antibakteriāla terapija. Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija parasti nav efektīva.
MHC II klases ekspresijas defektu sindroma ārstēšanai ir rekomendēta hematopetisko cilmes šūnu transplantācija un antibakteriāla, pretvīrusu un pretsēnīšu terapija, kā arī imūngobulīnu aizstājterapija. Ir pētījumi par gēnu terapiju.
Prognoze
Ja netiek veikta hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija, MHC II klases deficīta gadījumā slimība ir fatāla.
Izplatība Reta.
Tatjana Prokofjeva pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Zane Lucāne ģimenes ārsts, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Ieva Nokalna pediatrs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Lota Ozola pediatrs, pneimonologs, imunologs, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca
Adīne Kaņepa internists, alergologs, Rīgas Stradiņa universitātes Imunoloģijas specialitātes rezidents
Evelīna Možeitoviča Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes students
Baiba Šlisere laboratorijas ārsts, P. Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca
Inga Nartiša laboratorijas ģenētiķis, Bērnu klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte
Nataļja Kurjāne internists, imunologs, P.Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca, Rīgas Stradiņa universitāte
Fundamentālo un lietišķo pētījumu projekts Nr. lzp-2020/1-0069