T-B+ Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН)
С Х хромосомой – связанная T-B+ ТКИН
Тяжелый комбинированный иммунодефицит с отсутствием Т лимфоцитов, Т лимфоцитов очень мало или вообще нет. Ген локализован на Х хромосоме.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Молекулярный дефект – мутированный ген рецепторов цитокинов (IL-2,4,7,9,15 и 21) γ- цепи, который находится на Х хромосоме (Xq13.1). Самый часто встречаемый тип (46% из всех ТКИН).
Клинические проявления
Нарушения иммунитета проявляются уже в первые дни жизни. Выраженная гипоплазия лимфоидных тканей. Клинически инфекционные повреждения кожи и желез, малабсорбция, диарея, серьезные бактериальные инфекции респираторного тракта. Основным признаком ТКИН являются выраженные осложнения после вакцинации, например генерализованная инфекция. Регионально специфический лимфаденит – холодный абсцесс в месте введения туберкулезной вакцины (БЦЖит). У пациентов с ТКИН очень высокий риск смертельного исхода от иммунизации живыми вакцинами.
Диагностика
Полный анализ крови: лимфопения <2×109 /l из за недостатка Т лимфоцитов;
Иммунологические обследование крови: абсолютный и относительный недостаток Т лимфоцитов, количество Б лимфоцитов может быть в норме, но функционально Б клетки могут быть неполноценные, что проявляется как выраженная гипогаммаглобулинемия;
Ультрасонография: гипоплазия тимуса в комплексе с несозревшими периферическими лимфоидными структурами;
Возможна пренатальная диагностика ТКИН, начиная от 10-12 недели беременности.
Лечение
Единственным методом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, до и после трансплантации – замещающая терапия иммуноглобулинами вместе с профилактической антибактериальной, противовирусной и противогрибковой терапией.
Прогноз
Без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, болезнь является фатальной. В случае, если отторжения костного мозга донора не происходит, то процент выживаемости пациентов составляет 60 – 70 %.
Распространенность 1: 200 000 жителей
T-B+ ТКИН (Jak3, IL7Ra, CD45, ZAP70)
Тяжелые комбинированные иммунодефициты с аутосомально-рецессивными наследственными формами.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомально рецессивный. У дефекта в Jak3 – дефект гена локализируется на 19p13.1, у дефекта в IL7Ra – на 5p11, в нарушении экспрессии CD45– на 1q31-2, у дефекта в ZAP70 – на 2q12.
Иммунопатогенез зависит от молекулярного дефекта. Например, мутация Jak3 нарушение передачи сигналов от рецепторов, γ- цепи к цитокинам IL-2,-4,-7,-15; в результате мутации гена ZAP70, нарушено формирование αβ T – лимфоцитов.
Клинические проявления
ТКИН пациентам очень характерны серьезные инфекции верхних дыхательных путей, инфекции желудочно – кишечного тракта, а также кожные инфекции; выраженные осложнения после вакцинации, тяжелые кандидозы кожи. Слизистых оболочек, диарея; тяжелые вирусные инфекции (герпес, аденовирусы, цитомегаловирус).
Диагностика
Иммунологические обследования крови: абсолютный и относительный недостаток Т лимфоцитов, количество Б лимфоцитов может быть в норме или немного повышен, но с пониженным уровнем всех иммуноглобулинов
Молекулярно – генетические обследования (для подтверждения диагноза)
Лечение
Единственным методом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, до и после трансплантации – замещающая терапия иммуноглобулинами до восстановления Б лимфоцитов у донора, вместе с поддерживающей антибактериальной, противовирусной и противогрибковой профилактикой и терапией.
Прогноз
Без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, болезнь несовместима с жизнью.
Распространенность Редкое заболевание, 1: 500 000 жителей
T-B- Тяжелая комбинированная Иммунная Недостаточность (ТКИН)
Недостаточность АДА
Тяжелый комбинированный иммунодефицит, который характеризуется недостаточностью фермента аденозиндезаминазы (АДА).
Наследственность и иммунопатогенез
Чаще всего встречаемый тип ТКИН, который наследуется как аутосомально – рецессивный (16 % из всех типов ТКИН). Дефект в гене локализуется на 20q 13.2. Дефицит аденозиндезаминазы в эритроцитах и лимфоцитах приводит к скоплению дезоксинуклеозидтрифосфата, который вызывает ингибицию синтеза ДНК и приводит к преждевременному апоптозу лимфоцитов.
Клинические проявления
АДА дефицит проявляется сразу же после рождения ребенка как тяжелые респираторные инфекции, непрекращающаяся диарея с аномалиями в развитии скелета (хондроостеодисплазия). Нередко обнаруживаются признаки инволюции тимуса.
Диагностика
Общий анализ крови: лимфопения в первые недели жизни;
Иммунологические обследования: абсолютное и относительное снижение количества Т и Б лимфоцитов;
Цитохимические обследования: снижение активности аденозиндезаминазы;
Молекулярно – генетические обследования
Лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Замещающая терапия
(неспецифическая – иммуноглобулинами, специфическая – ввод комплекса АДА крупного рогатого скота вместе с полиэтиленгликолем). Антибактериальная, противовирусная и противогрибковая профилактика и терапия. Генная терапия.
Прогноз
Без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, болезнь несовместима с жизнью.
Распространенность 1: 1 000 000 жителей
Синдром Оменна
Тяжелый комбинированный иммунодефицит, который характеризуется мутациями в генах RAG1 и RAG2, часто проявляется как синдром ТКИН « повышенной проницательности».
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомально рецессивный. Дефекты генов RAG1 и RAG2, в некоторых случаях мутации генов невозможно определить.
Гены RAG1 и RAG2 кодируют протеины, которые распознают цепь сигналов рекомбинации и которые инициируют рестрикцию двуспиральной ДНК, вызывая переранжировку генов V,D,J при поверхностных генных соматических мутациях рецепторов Т и Б клеток. Встречается 4 % из всех типов ТКИН.
Клинические проявления
Первые клинические проявления начинают проявляться сразу же после рождения. Вместе с тяжелыми инфекциями развивается генерализированная эритродермия, десквамация кожи, диарея и гепатоспленомегалия.
Диагностика
Общий анализ крови: гиперэозинофилия (повышенное количество эозинофилов);
Иммунологические обследования крови: повышенный уровень IgE, но пониженные уровни G, M и A иммуноглобулинов, практически полностью отсутствуют нормально функционирующие Т и Б лимфоциты.
Лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с последующей антибактериальной, противовирусной и противогрибковой терапией. Замещающая терапия иммуноглобулинами.
Прогноз
При удачной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток прогноз хороший - по данным Европейской Ассоциации Примарных Иммунодефицитов после трансплантации выживает более, чем 55 % пациентов.
Распространенность 1: 1 000 000 жителей.
MHC дефицит I и II класса (синдром «голых» лимфоцитов)
Тяжелый комбинированный иммунодефицит, который характеризуется нарушением экспрессии главных комплексов гистосовместимости I и II класса.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомально – рецессивный. При нарушениях экспрессии класса MHC I – происходит мутация гена TAP (tapasin) на локусе 6q21.3, а при дефиците MHC II класса – мутация фактора транскрипции для MHC II – на 16q13, 19q12, 13p14 и 1q21.
Дефект экспрессии MHC I класса антигенов встречается очень редко, при этом данный иммунодефицит протекает не так тяжело, были даже описаны бессимптомные случаи. Более выраженные нарушения формируются при дефекте экспрессии MHC II класса. При дефекте фактора транскрипции, формируется недостаточность основных генов экспрессии класса MHC II, что в результате приводит к нарушении селекции Т лимфоцитов в тимусе, что в свою очередь влияет на их дифференциацию и возможность активироваться.
Клинические проявления
Тяжелые инфекции верхних дыхательных путей, может наблюдаться диарея с кадидозом и криптоспорозом, мальабсорбция. Васкулиты.
Диагностика
Иммунологические обследования крови: у больных с дефектом экспрессии молекул класса MHC I почти полностью отсутствуют CD8 цитотоксические лимфоциты, но CD4 лимфоциты остаются в пределах нормы, как и уровень иммуноглобулинов. Дефект гена класса MHC II проявляется с нормальным или повышенным уровнем CD8+ клеток, но практически полностью отсутствуют CD4- лимфоциты. Наблюдается недостаток экспрессии молекул класса MHC II. Часто наблюдается гипогаммаглобулинемия.
Молекулярно – генетическое обследование (для выявления патогенных вариаций).
Лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с последующей антибактериальной, противовирусной и противогрибковой терапией. Генная терапия.
Прогноз
Без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток болезнь является фатальной (в случае дефицита MHC II класса).
Распространенность Редкое заболевание, описано около 100 случаев.
tulkojusi no latviešu valodas Evelīna Možeitoviča, Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes studente