Аутовоспалительные заболевания

Семейная средиземноморская лихорадка (angl. FMF – Familial mediterranean fever)

Семейная средиземноморская лихорадка чаще всего встречается как наследственный аутовоспалительный синдром, который вызван патогенной вариацией MEFV гена и клинически проявляется как периодическая лихорадка, полисерозит, артрит, часто – вместе с миалгией.

Тип наследственности и иммунопатогенез

Аутосомно – рецессивный. Мутация гена MEFV на хромосоме 16p13.3. Ген MEFV кодирует синтез протеина – пирина, который играет важную роль в воспалительном ответе. В большинстве своем, этот протеин вырабатывают гранулоциты и моноциты, активированные цитокинами. Снижение этого протеина вызывает повышенный синтез IL-1.

Клинические проявления

Повторяющиеся эпизоды лихорадки (температура тела поднимается до 39-40 градусов), которые длятся 12-72 часа, повторяющиеся серозиты (перитонит, плеврит, реже – перикардит и менингит), артрит чаще затрагивает большие суставы ног, возможны также кожные изменения – эритема на ногах, похожая на рожистое воспаление. Обострения провоцируют стресс, физическая переутомление, менструация. Эпизодические лихорадки часто заканчиваются сами собой, без какого либо лечения. Самым серьезным осложнением этой болезни является амилоидоз (затрагивает почки), у пациентов без лечения, часто развивается хроническая почечная недостаточность. Высокий риск развития васкулитов и воспалительных заболеваний кишечника.

Диагностика

Клинический анамнез: проявления, семейный анамнез, этническая принадлежность;
Исключение инфекции! Исключение системных аутоиммунных заболеваний!
Клинический и биохимический анализ крови – лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), повышенный С реактивный белок, белок амилоида А сывороточный;
Иммунологический анализ: субпопуляции лимфоцитов в норме, но может быть гипериммуноглобулинемия;
Молекулярно – генетическая диагностика.

Лечение

Колхицин. Нестероидные противовоспалительные препараты (во время обострения). В случае резистенции к колхицину – биологическая терапия с антагонистом рецептора IL-1.

Прогноз

Если заболевание началось в позднем возрасте, то его течение более благополучно. У пациентов без лечения очень часто развивается амилоидоз, который далее приводит к хронической почечной недостаточности.

Распространенность

Высокая частота встречаемости в Средиземноморском регионе,
1:100-500 до 1: 100 000 жителей (чаще всего среди евреев, арабов, армян и турков).

Гипер IgD синдром

Редкая наследственная болезнь, которая чаще встречается в Датской популяции. Свое название заболевание получило, в связи с повышенным уровнем иммуноглобулина D (IgD).

Тип наследственности и иммунопатогенез

Аутосомно – рецессивный. Мутация гена MVK (в хромосоме 12q24), который кодирует мевалонкиназу. Мевалонкиназа (mavalonate kinase) участвует в синтезе холестерина. Патогенез заболевания не ясен.

Клинические проявления

Обычно повторяющиеся приступы лихорадки начинаются в раннем возрасте, без доказанной инфекции. Длительность лихорадки составляет 4-5 дней, повторяются один раз в месяц или реже, могут также быть боли в животе, рвота, диарея, головные боли и артралгия/ артрит, увеличенные шейные лимфоузлы и селезенка, высыпания на коже. Клиническая картина очень разнообразная. Если болезнь начинается с рождения, тогда более тяжелый прогноз, можно также наблюдать неврологическую симптоматику и задержку в физическом развитии. Приступы лихорадки проявляются после стресса, инфекции, вакцинации, или без причины.

Диагностика
Клинический анамнез;
Иммунологический анализ: повешенный уровень IgD! в 80% случаев также повышенный уровень IgA и лейкоцитоз, но не всегда;
Биохимический анализ мочи: повышенный уровень мевалоновой кислоты в моче во время эпизодов лихорадки;
Молекулярно – генетическая диагностика

Лечение

Нестероидные противовоспалительные препараты (во время обострения), но часто они бывают неэффективными. Иммуносупрессивная терапия (преднизолон). Возможна биологическая терапия. Статины.

Прогноз

Благоприятный, так как с годами эпизоды лихорадки становятся легче, и сами по себе могут прекратиться.

Распространенность Редко встречается.

Синдром Макла-Уэллса (angl. Muckle-Wells)

Редкая аутосомно – доминантная болезнь с периодической лихорадкой, крапивницей, прогрессирующей слепотой, амилоидозом почек.

Тип наследственности и иммунопатогенез

Аутосомно – доминантная. Мутация гена CIAS1 в 1 – ой хромосоме, которая приводит к повышенной активации протеина – криопирина, который в свою очередь, вызывает повышенный синтез IL-1β. Данный синдром в первый раз описали в 1962 году Thomas Muckle и Michael Wells.

Клинические проявления

Начало в раннем возрасте, которое проявляется как повторяющиеся приступы лихорадки, периодическими высыпаниями на коже (крапивница) и артралгией. Позднее развивается прогрессирующая сенсонейральная потеря слуха и амилоидоз.

Диагностика

Характерная клиническая картина;
Клинические анализы крови (лейкоцитоз, картина воспаления);
Молекулярно – генетическая диагностика.

Лечение

Биологическая терапия антагонистом рецептора IL-1 (Anakinra) или с антагонистом IL-1β (Canakinumab). Для профилактики амилоидоза используют Колхицин.

Прогноз

Серьезный, у 20-30% больных появляются такие осложнения как амилоидоз и слепота.
Распространенность Редко встречается.

Периодическая лихорадка с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом (angl. PFAPA syndrome)

Аутовоспалительный синдром с периодической лихорадкой, афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом (angl. Periodic Fever, Aphthous stomatitis and Adenitis) неизвестной этиологии.

Тип наследственности и иммунопатогенез

Этиология и патогенез не известны, так как на данный момент генные дефекты не установлены, но наследственность возможна (зарегистрированы многие случаи в одной семье).

Клинические проявления

Начинается эпизодами лихорадки, которые длятся 3-6 дней и повторяются примерно через каждый месяц. Во время лихорадки бывает фарингит, афтозные язвы, аденопатия, часто также усталость, боли в животе и головные боли. Между эпизодами пациенты полностью здоровы, физическое и ментальное развитие не тронуты.

Диагностика

Клинические проявления: более чем 3 повторяющихся эпизода лихорадки с фарингитом, афтозными язвами в ротовой полости и аденопатией;

Исключение других аутовоспалительных болезней и иммунодефицитов;

Клинические и биохимические анализы крови: повышенные лейкоциты, скорость оседания эритроцитов и С реактивный белок во время приступа (неспецифичные проявления).

Лечение

Использование глюкокортикоидов сокращает эпизоды лихорадки по длительности, но не уменьшает их количество. Описаны случаи, когда с назначением глюкокортикоидов эпизоды лихорадки становились чаще, но короче. Нестероидные противовоспалительные препараты обычно малоэффективны.

Прогноз

Благоприятный. Обычно, эпизоды лихорадки прекращаются где то в 10 лет.

Распространенность Не известна.

Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (angl. TRAPS-TNF Receptor Associated Periodic Fever Syndrome)

TRAPS является периодическим лихорадочным синдромом, который ассоциируется с мутацией рецептора фактора некроза опухоли (TNF-R). Первый раз был описан в Ирландии и Шотландии.

Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомно – доминантный. Мутация гена TNFRSF1A (в хромосоме - 12p13.3). В основном, TNF производят макрофаги. Данный цитокин участвует в инициации воспалительной реакции. Мутация гена TNFRSF1A приводит к редукции внутриклеточного рецептора или ослабляет способность плавающего цитокиного рецептора связывать TNF. Патогенез до конца еще не известен.

Клинические проявления

Начало заболевания обычно проявляется в подростковом возрасте или позже. Характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки, которые сопровождаются болями в мышцах, в животе, поносом, экзантемой, конъюнктивитом с периорбитальным отеком, артритом. Основным осложнением этого синдрома является амилоидоз. Ход болезни у каждого пациента индивидуален, так как обуславливается повреждением гена.

Диагностика

Клинические проявления;
Семейный анамнез;
Клинические и биохимические анализы крови: повышенное количество лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов и С реактивного белка;
Молекулярно – генетическая диагностика.

Лечение

Глюкокортикоиды. Биологическая терапия (TNF антагонисты, IL1-R антагонисты).

Прогноз

Зависит от тяжести проявления заболевания.

Распространенность

Редкая болезнь, но точно сказать нельзя, так как число случаев растет.

Дефицит аденозиндезаминазы 2 (ADA2) (angl. DADA2 - Deficiency of adenosine deaminase 2)

Редкий генетический синдром, вызванный патогенной вариацией гена аденозиндезаминазы 2 или по другому ADA2, который проявляется как васкулит, аутовоспаление и легкой степени иммунодефицит.

Тип наследственности и иммунопатогенез

Тип наследственности – аутосомно рецессивный. Болезнь вызывается дефектом в ADA2 гене, который кодирует дезаминазу аденозина 2 (энзим, который расщепляет аденозин). ADA2 имеет значение в активации иммунных клеток ( особенно, макрофагов) и в передаче сигналов между иммунными клетками (signaling). Точный патогенез заболевания не ясен.

Клинические проявления

Возраст начала проявления болезни может варьировать, хотя в большей части случаев заболевание начинает проявляться уже в детстве. Болезни характерен васкулит (воспаление сосудов), периодическое системное воспаление (лихорадка, боли в мышцах и суставах) и иммунодефицит. Так же, как и возраст начала болезни, так и симптомы могут быть очень разными, в связи с тем, что воспаление сосудов может затрагивать самые разные органы. Чаще всего васкулит поражает центральную нервную систему, что может вызывать повторяющиеся инсульты уже в детстве. Воспаление сосудов может также затрагивать кожу, периферические нервы, пальцы, почки и кишечник.

Иммунодефицит может проявляться пониженным уровнем иммуноглобулинов в крови (IgM, IgG и/или IgA). Чаще всего инфекции поражают верхние дыхательные пути. Также характерны повторяющиеся инфекции вируса герпеса. Дефициту ADA2 характерны периодические эпизоды лихорадки без инфекций, могут быть увеличены лимфоузлы, печень и селезенка.

Диагностика

Клинические проявления;
Семейный анамнез;
Клинические анализы: изменения в картине крови - нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения или панцитопения, гиппогаммаглобулинемия (пониженный уровень IgM, IgG и/или IgA);
Молекулярно – генетическая диагностика.

Лечение

Биологическая терапия (TNF антагонисты). В отдельных случаях (если болезнь затрагивает только костный мозг) может быть сделана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Прогноз

Зависит от проявлений заболевания. 8% пациентов не достигают возраст 30 лет, наиболее распространенными причинами смерти являются повторяющиеся инсульты и инфекции.

Распространенность Точно не известна.

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (angl. FCAS - Familial cold autoinflammatory syndrome)

Редкий аутовоспалительный синдром, который проявляется как кожные высыпания и эпизоды системного воспаления после соприкосновения с холодом. Принадлежит к группе болезней – периодические синдромы, связанные с криопирином (angl. CAPS - Cryopyrin-associated periodic syndrome).

Тип наследственности и иммунопатогенез

Наследуется аутосомно – доминантно. Болезнь вызывается мутацией NLRP3 гена, который находится на хромосоме 1q44 и кодирует белок – криопирин. Криопирин является белком, создающим инфламосому. Инфламосомы – это скопления протеинов в клетке, которые реагируют на присутствие микроорганизмов и активизируют вещества, стимулирующие воспаление (цитокины интерлейкинов 1 и 18 – IL1 и IL18). В случае данного заболевания, происходит неправильная активация инфламосом, что в результате запускается чрезмерный синтез цитокина интерлейкин 1, инициирующий воспаление и поэтому начинается системной воспаление.

Клинические проявления

Первые симптомы заболевания обычно развиваются уже в первый год жизни. После контакта с холодом, появляется лихорадка, незудящие высыпания на коже, боли в суставах, покраснение слизистой глаза. Клинические проявления появляются только через несколько часов после соприкосновения с генерализированным холодом (например, комната с кондиционером) и длятся примерно сутки. В случае этого заболевания, некоторые из проявлений (усталость, высыпания, головные боли, мышечные боли) могут появляться и без соприкосновения с холодом.

Диагностика

Клинические проявления;
Семейный анамнез;
Клинические и биологические анализы крови: повышенное количество лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов и С реактивного белка;
Молекулярно – генетическая диагностика.

Лечение

Биологическая терапия (IL-1 антагонисты).

Прогноз

Обычно обострения болезни спонтанно не пропадают и продолжаются на протяжении всей жизни, тем не менее, длительность жизни в случае данной болезни не уменьшается.

Распространенность

Распространенность семейного холодного аутовоспалительного синдрома составляет примерно 1: 1 000 000.

tulkojusi no latviešu valodas Evelīna Možeitoviča, Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes studente