Врожденные дефекты фагоцитов

Дефекты дифференциации нейтрофилов

Циклическая нейтропения

Врожденный дефект развития нейтрофилов, который проявляется с периодическим снижением числа нейтрофилов и в связи с этим определенными клиническими проявлениями.

Тип наследственности и иммунопатогенез

Данное состояние вызывает мутация в гене ELA2, который находится на хромосоме 19, тип наследственности – аутосомно – доминантный. Точная причина неизвестна, так как мутация этого гена также наблюдается в случае тяжелой врожденной нейтропении. Чаще всего синдром появляется в результате спорадической мутации. Цикличность связывают с повреждениями регуляции клеточного цикла в ранний период развития предшественников нейтрофилов.

Клинические проявления

Обычно начало болезни проявляется уже в детстве. Клинически – лихорадка, бессилие, головные боли, боли в горле, лимфоаденопатия, стоматит, гингивит. Эпизоды длятся примерно 2- 4 дня и повторяются через каждые 21 день. Во время манифестации симптомов, число нейтрофилов в периферической крови падает до < 0,2×10⁹/l и, когда начинает восстанавливаться > 0,5×10⁹/l, то все симптомы пропадают.

Диагностика

Для того, чтобы доказать наличие циклической нейтропении, необходимо повторять клинические анализы крови 3 раза в неделю на протяжении 6 недель; снижение числа нейтрофилов < 0,2×10⁹/l будет заметно еще день или два после проявления симптомов;

Биопсия костного мозга (для того, чтобы исключить лимфопролиферативную болезнь).

Лечение

Обычно применяется терапия с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, но тем не менее, хроническое применение не исключает риск развития хронического миелолейкоза. Для профилактики инфекций, рекомендуется применять кортимаксозол/ триметоприм.

Прогноз Часто наблюдается спонтанное клиническое улучшение после подросткового возраста.

Распространенность 1: 1 000 000 000

Тяжелая врожденная нейтропения

Тяжелая врожденная нейтропения в результате дефекта развития нейтрофилов с остановкой в стадии промиелоцита.

Тип наследственности и иммунопатогенез

Аутосомно – доминантный тип – дефект в гене ELANE (19p13.3 хромосома), когда дефективный протеин нейтрофильной эластазы вызывает апоптоз предшественников нейтрофилов.

Аутосомно – рецессивный тип – дефект в гене HAX1 (или синдром Костмана). Остальные HAX изотипы экспрессируются на нейронах и их дефект вызывает неврологическую симптоматику.

Клинические проявления

Тяжелые инфекции, затрагивающие кожу, манифестируются сразу после рождения. Характерны стоматиты, вагинальные и ректальные язвенные воспаления. Часто бывают когнитивные и неврологические дефекты. Лейкоз развивается у 10% пациентов.

Диагностика

Количество нейтрофилов в периферической крови < 0,2×10⁹(наблюдается моноцитоз, эозинофилия, тромбоцитоз);
Во время иммунологических обследований – констатируют повышенный уровень иммуноглобулинов G, A, M;
Биопсия костного мозга (чтобы исключить лимфопролиферативную болезнь).
Молекулярно – генетическая диагностика.

Лечение

Трансплантация костного мозга. Профилактическая антибактериальная терапия. Симптоматическая терапия.

Прогноз Без трансплантации – фатально.

Распространенность 1-2: 1 000 000 новорожденных.

Дефицит адгезии лейкоцитов (LADI, LADII, LADIII типы)

Первичный иммунодефицит, связанный с дефицитом адгезивных молекул на мембране нейтрофилов. В результате чего, реагируя на инфекцию, нейтрофилы не способны покинуть кровоток. Характеризуется повторяющимися хроническими кожными и слизистой оболочки бактериальными/ грибковыми инфекциями, лейкоцитозом и замедленным или дефективным заживлением пупка или ран.

Тип наследственности и иммунопатогенез

Анализ молекулярных дефектов показал три варианта дефицитов адгезии лейкоцитов: LADI, LADII и LADIII. Тип наследственности – аутосомно – рецессивный.

LADI – в основе патогенеза LADI лежит недостаток beta2-единицы и других молекул интегринов, которые входят в состав CD18: LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18), p150/95 (CD11c/CD18). Данные интегрины обеспечивают адгезию любого лейкоцита и лимфоцита к клеткам эндотелия, агрегацию нейтрофилов, хемотаксис лейкоцитов и адгезию Т лимфоцитов к антигенпрезентирующим клеткам, Б лимфоцитам и к клеткам мишени. Еще одним функциональным дефектом у LADI является неспособность опсонизировать микробы с помощью iC3p. Встречается чаще других LAD.

LADII показал FUCT1 дефект на хромосоме 11. При LADII нарушена экспрессия Е и Р селектинов на лейкоцитах (Sialyl-Lewis X дефект).

LADIII – дефект KINDLIN3, данный тип связан с неспособностью интегринов активироваться. Клиника заболевания зависит от степени тяжести дефекта (в зависимости от уровня экспрессии адгезивных молекул).

Клинические проявления

Первые симптомы – инфекция и позднее отделение пуповины (более чем 4 недели после рождения), более поздними проявлениями являются инфекции ротовой полости, тяжелые повторяющиеся бактериальные и грибковые инфекции, частые фолликулиты (но не абсцессы). При дефиците LADII, можно наблюдать задержку в ментальном и физическом развитии. При LADIII – уже при выше упомянутом также присутствует тенденция на кровотечение.

Диагностика

Полная картина крови: лейкоцитоз;
В иммунологических исследованиях крови отсутствует или очень низкая экспрессия CD18, CD11a,b,c, повреждена миграция и адгезия гранулоцитов; но сам процесс фагоцитоза не нарушен.

Лечение

Трансплантация костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток. Ранняя агрессивная антибактериальная терапия. В ближайшем будущем возможна генная терапия.

Прогноз

Без трансплантации костного мозга – фатально.

Распространенность

Редко встречается.

Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь является врожденным иммунодефицитом с генетическим дефектом, в результате которого в случае нормального фагоцитоза полностью отсутствует «кислородный взрыв» в фагоцитах (в нейтрофилах, моноцитах и макрофагах).

Тип наследственности и иммунопатогенез

Описаны многочисленные генетические дефекты, которые способствуют развитию хронической гранулематозной болезни, создавая повреждения синтеза единицы NADPH – оксидазы. В 60% случаев, хроническая гранулематозная болезнь связана с мутацией CYBB гена, который находится на Х хромосоме (Xp21.1) и отвечает за синтез единицы qp91-phox – болеют только мальчики. Остальные мутации генов являются аутосомно – рецессивными, которые локализованы на следующих хромосомах: 7q11.23 (30% в случаях хронического гранулематоза), 16q24 и 1q25 – заболевают как мальчики, так и девочки.

Для нормального процесса фагоцитоза необходим супероксид кислорода (H2O2), чтобы уничтожить некоторые микроорганизмы. У пациентов с ХГБ, фагоциты не способны производить анионы супероксида и другие окислители, поэтому они не могут фагоцитировать каталазоположительные бактерии и грибки (каталаза уничтожает эндогенный пероксид водорода), но тем не менее, способны уничтожить каталазо- отрицательные бактерии, которые производят пероксид водорода. Фагоцитирующие клетки способны создавать фаголизосомы с микроогранизмами внутри, но не способны убить или растворить клетки этих микроорганизмов. Это приводит к тяжелым инфекционным процессам (сепсис, пневмония, остемиелит и т.д.) и к развитию воспалительных гранулем.

Клинические проявления

Хроническая гранулематозная болезнь проявляется уже в раннем детстве вместе с развитием гнойного лимфаденита, остеомиелита, тяжелой пневмонии. Позднее появляются тяжелые, рецидивирующие бактериальные и/или грибковые инфекции верхних дыхательных путей и желудно – кишечного тракта. При хроническом гранулематозном заболевании, почти всегда развиваются тяжелые кожные абсцессы с воспаленными гранулемами, которые могут перейти практически на любые органы – легкие, печень и головной мозг. После БЦЖ вакцины может разиться инфекция, связанная с БЦЖ вакциной.

Диагностика

Для иммунологических исследований крови используют тест дигидрородамина, который является современным золотым стандартом для диагностики хронической гранулематозной болезни;
Тест нитрозила тетразолия (сейчас используют редко) – для оценки оксидативного метаболизма;
Молекулярно – генетическая диагностика.

Лечение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Постоянная профилактика инфекций с помощью триметоприма/ сульфаметоксазола и/или противогрибковых препаратов. Ранняя антибактериальная терапия в острых случаях. Генная терапия.

Прогноз Без лечения – фатальная.

Распространенность 1: 200 000

tulkojusi no latviešu valodas Evelīna Možeitoviča, Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes studente