Синдром Вискотта – Олдрича
Первичный иммунодефицит, для которого характерен генетический дефект протеина синдрома Вискотта – Олдрича (СВОП).
Тип наследственности и иммунопатогенез
Сцепленный с Х – хромосомой. Ген, который отвечает за синтез протеина Вискотта – Олдрича, находится на Xp11.23-Xp11.22 хромосоме.
«Протеин синдрома Вискотта – Олдрича» (WASP – Wiscott-Aldrich Syndrome Protein) является специфичным протеином, который экспрессируется на всех гемопоэтических клетках. Принято считать, что СВО протеин связывает протеин глутатион – С – трансферазы, необходимый для поляризации Т лимфоцитов во время презентации антигенпрезентирующим клеткам. Также принято считать, что СВОП участвует в процессах переноса сигналов между клетками.
Клинические проявления
Заболевание проявляется уже в детстве усиленным и длительным кровотечением из ран, стулом с кровью и подкожными синяками в результате тромбоцитопении. В первый год жизни есть и другие проявления болезни: атопический дерматит и рецидивирующие инфекции(отиты, пневмонии, менингиты, сепсис). В дальнейшие годы присоединяется аутоиммунная цитопения и васкулиты, а также образовывается тенденция к развитию лимфопролиферативных болезней. Ранее было принято считать, что болезнь наблюдается только среди мальчиков, но в последние годы были описаны несколько случаев, когда заболевали также девочки.
Диагностика
- • Клинические проявления: атопический дерматит или экзема,
- • Полный анализ крови: тромбоцитопения, до 80% тромбоцитов – микро - тромбоциты с диаметром <2 мкм,
- • Первичные обследования гемостаза: повреждения функций тромбоцитов – адгезии, агрегации и др.,
- • Иммунологические обследования: пониженная специфичная ответная реакция на антигены полисахаридов, уровень Т лимфоцитов понижен, уровень Б лимфоцитов в норме, уровень IgM тоже понижен, часто повышен уровень IgA и IgE, обычно уровень IgG в норме,
- • Молекулярно – генетическая диагностика гена СВО.
Лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Предотвращение инфекций. В случае ярко выраженной тромбоцитопении, если необходимо, может быть сделана спленэктомия.
Прогноз Зависит от того, насколько вовремя сделана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Распространенность 1: 100 000- 1: 500 000 жителей.
Атаксия – телеангиэктазия (синдром Луи – Барра)
Комбинированное мультисистемное заболевание, для которого характерны неврологические повреждения, вариабельный иммунодефицит, кожные и глазные телеангиэктазии.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомно – рецессивный тип. В результате дефекта гена ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated) на 11q22-23 хромосоме. Нестабильность ДНК.
Клиника
Первые симптомы – нестабильная походка, проявляется после первых 12 – 18 месяцев жизни. Далее у пациентов появляются ненормальные, спонтанные движения верхних и нижних конечностей (choreathetosis), косоглазие (strabismus), трудности контролировать движения глаз (oculomotor apraxia), мышечная слабость и трудности в разговоре (dysathry). От 2 до 8 лет расширяется сеть сосудов – телеангиэктазии. Сначала они появляются на глазной склере, после этого - на коже ушей, на горле и на коже конечностей. Через какое то время, но не всегда, может появиться чувствительность к инфекциям. Повышенная радиочувствительность. Высокий риск развития злокачественных опухолей.
Диагностика
- • Клинические обследования: во время осмотра офтальмолога – наблюдаются телеангиэктазии на склере,
- • Иммунологические обследования крови: пониженный уровень Т лимфоцитов, часто наблюдается дефицит IgA, пониженный уровень IgG2 или других подтипов IgG, снижена функциональная активность Т лимфоцитов - повреждена ответная реакция Т лимфоцитов на PHA (фитогемаглютинин) и на бактериальные антигены,
- • В 93% случаях, повышенный уровень альфа – фетопротеина,
- • Цитогенетические обследования (нестабильность хромосом),
- • Молеклярно – генетическая диагностика.
Лечение
Специфического метода лечения не разработано. Возможна неспецифичная терапия: замещающая терапия иммуноглобулинами, лечение и профилактика инфекций, лечение неврологических повреждений и реабилитация.
Прогноз
Зависит от тяжести проявления клиники. Средняя продолжительность жизни на данный момент составляет около 25 лет.
Распространенность 1: 100 000 жителей.
Синдром Ниймеген (Nijmegen)
Первичный иммунодефицит, которому характерна нестабильность хромосом, микроцефалия, задержка физического развития, специфические изменения лицевого скелета.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомно – рецессивный. Мутация гена NBS (Nijmegen Breakage Syndrome), локализованная на 8q21-24 хромосоме. Данный синдром в первый раз был описан в 1981 году у двух братьев из близкого родственного брака в Университетской больнице города Ниймеген, в чью честь и был назван синдром. В результате патогенной вариации - нестабильность хромосом.
Клинические проявления
Тяжелая и прогрессирующая микроцефалия (присутствует с рождения или прогрессирует в первые месяцы жизни). Характерные признаки на лице: косой лоб, маловыраженный подбородок (angl. “bird like face”); задержка ментального развития; маленький рост и задержка физического развития; пигментные пятна («кофе с молоком»); тенденция к развитию инфекций; аутоиммунная патология; тенденция к развитию злокачественных опухолей; скелетные расхождения, клинодактилия 5 – ого пальца и/или синдактилия 2 – ого и 3 – ого пальцев наблюдается у половины пациентов; тимуса вовсе нет или присутствует фиброз тимуса. Радиочувствительность.
Лечение
Симптоматическая терапия: замещающая терапия иммуноглобулинами, предотвращение инфекций. Лечение осложнений.
Прогноз Зависит от тяжести заболевания.
Распространенность 1: 100 000 жителей.
Синдром Ди Джорджи (DiGeorge)
Первичный иммунодефицит, которому характерны врожденные аномалии сердца или аорты, аномалии лицевого скелета, эндокринопатии и гипоплазия тимуса. Второе название - CATCH 22 синдром (Cardiac anomalies, Anomalous face, Thymus aplasia/hypoplasia, Cleft palate and Hypocalciemia).
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомно – доминантный, аутосомно – рецессивный или сцепленный с Х – хромосомой. Примерно у 90% пациентов делеция на хромосоме 22q11.2 (мутация гена TBX1), в остальных случаях – делеция на 10p13 хромосоме или генетический дефект не констатирован вовсе. Причиной синдрома Ди Джорджи является эмбриологический дефект, который появляется на 3 – ей и 4 – ой жаберной дуге между 4 – ой и 6 – ой неделей гестации. Тимус и паращитовидные железы развиваются из 3 – ей и 4 – ой жаберной дуги. Неправильное развитие эпителиальных элементов, которые идут из 3 – ей и 4 – ой жаберной дуги, вызывает гипоплазию или аплазию тимуса, сердечную патологию или лицевой дисморфизм. В зависимости от пролиферативного ответа Т лимфоцитов на митогены, различают частичный или полный синдром Ди Джорджи.
Клинические проявления
Синдром Ди Джорджи диагностируют сразу после рождения, основываясь на клинических симптомах. Характерны врожденные сердечные патологии (40%) – тетрада Фалло, прерванная дуга аорты, дефект межжелудочковой стенки и др., аномалии нёба (50%) – велофарингеальная недостаточность, расщепление нёба; лицевые аномалии (hipertelorism); повреждения психомоторного развития (90%); гипокалциемия (50%) – в результате гипотиреоза; трудности с приемом пищи, патологии почек, повреждения слуха. Повторные вирусные и бактериальные инфекции. Нарушения иммунитета зависят от степени гипоплазии тимуса. Полный иммунодефицит получается в случае аплазии (полного отсутствия) тимуса. В случае гипоплазии, иммунодефицит менее выражен. Дети с полным синдромом Ди Джорджи восприимчивы к оппортунистическим инфекциям.
Диагностика
- • Клиническое обследование: пороки сердца, тетания, гипоплазия/аплазия тимуса, гипоплазия/аплазия паращитовидных желез),
- • Биохимические анализы: гипокалциемия, снижение уровня паратгормона PTH,
- • Клинический анализ крови: лимфопения,
- • Иммунологические анализы крови: сниженный уровень Т лимфоцитов, а также CD4+CD45RA+, CD+CD45RO+, CD8+ T лимфоцитов и CD5+ B лимфоцитов, уровень иммуноглобулинов может варьировать,
- • В случае частичного синдрома Ди Джорджи, уровень Т лимфоцитов может быть в норме, но снижена пролиферация Т клеток,
- • Молекулярно – генетическая диагностика (определение делеции 22q11.2 с помощью метода FISH).
Лечение
Симптоматическая терапия: терапия врожденных пороков сердца, предотвращение инфекций, лечение осложнений. В случае полного синдрома Ди Джорджи, тоже рекомендована трансплантация клеток тимуса, но не всегда это возможно.
Прогноз
В зависимости от тяжести болезни. В случае серьезных пороков сердца – неблагоприятный. В случае частичного синдрома Ди Джорджи - функция тимуса может возобновиться.
Распространенность 1: 2000 – 1: 4000 жителей.
Гипер IgE синдром
Первичный иммунодефицит, для которого характерно заметное увеличение сывороточного количества IgE (по рекомендациям Европейской ассоциации Первичных Иммунодефицитов >2000, а в других источниках >50000), эозинофилия и клинчиские проявления, такие как, рецидивирующие кожные «холодные» абсцессы, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, экзема.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомно – доминантный (АД) тип наследственности в тех случаях, когда мутация происходит в STAT3 гене, а аутосомно – рецессивный, когда мутация в DOCK8 и TYK2 генах.
Гипер IgE синдром (angl. “Job syndrome”) является мультисистемным заболеванием, которое обхватывает почти все этапы развития иммунитета. STAT 3 протеин – это фактор транскрипции (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), который играет важную роль в пролиферации, дифференциации и апоптозе клеток. Он также влияет на функцию Th17, Th1 и Th2, что обуславливает понижение синтеза цитокинов, как γ-IFN, IL17, IL6, IL22, повышение уровня IL4. DOCK 8 нуклеотида гуанина связывающим факторам обмена принадлежит важная роль в миграции и адгезии клеток, в фагоцитозе и формировании синапсов. Был доказан дефект развития клеток Th17 с дисбалансом цитокинов, нарушением хемотаксиса нейтрофилов и нарушением синтеза антител.
Клиника
Клинически АД и АР типы синдрома гипер IgE немного различаются. Обеим формам характерны рецидивирующие, вызванные стафилококами «холодные» кожные абсцессы, экзема или атопический дерматит, рецидивирующие пневмонии с развитиемм пневматоцеле, отиты и синуситы; повышенный уровень IgE. В случае АД, характерны мышечно – скелетные аномалии с дисплазией лицевых структур, с патологическими переломами, повреждениями смены зубов; сосудистые аномалии; повышенной склонностью к развитию лимфом. В случае АР, не наблюдается повреждений развития скелета или зубов, инфекционные осложнения больше проявляются как вирусные инфекции и кандидоз.
Диагностика
- • Наблюдаются характерные клинические проявления;
- • Полный анализ крови (ярко выраженная эозинофилия);
- • Иммунологические исследования крови (уровень IgE в сыворотке крови >2000ME/ml, но иногда бывает, что уровень IgE не настолько сильно повышен; уровень остальных иммуноглобулинов почти в норме; состав субпопуляций лимфоцитов в пределах нормы; пониженный уровень специфичных антител; повреждения хемотаксиса гранулоцитов, пониженная пролиферация Т лимфоцитов).
- • Молекулярно – генетическая диагностика.
Лечение
Специфичный метод лечения не выработан. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не эффективна. Рекомендована симптоматическая терапия: профилактика инфекций, локальная терапия кожи, в случае экземы. Лечение осложнений.
Прогноз
Благоприятный, если диагноз установлен на ранней стадии. Зависит от тяжести заболевания.
Распространенность
Аутосомно – доминантная форма – 1: 1 000 000 жителей, аутосомно – рецессивная встречается чаще.
Синдром Нетертона
Синдром Нетертона – это редкая, врожденная болезнь, для которой характерно сильное шелушение кожи (ихтиоз), аномалии волос и увеличен риск атопических проявлений (атопический дерматит, астма).
Тип наследственности и иммунопатогенез
Тип наследственности – аутосомно–рецессивный. Синдром вызывается мутацией в SPINK5 гене, который находится на 5q32 хромосоме. Данный ген кодирует белок, важный в процессе десквамации кожи (шелушении кожи) и в регуляции воспаления. Дефект гена вызывает раннюю десквамацию кожи и тяжелый дефект защитной функции кожи.
Клинические проявления
Уже с рождения у детей обычно наблюдается эритема и ихтиоз (покрасневшая кожа, которая сильно шелушится) и плохая динамика веса, может быть дегидратация и повреждения терморегуляции в результате поврежденной защитной функции кожи, сепсис.
Характерны «бамбуковые» волосы (очень хрупкие, легко ломающиеся), такие же ресницы и брови, в том числе частые инфекции, вызванные бактериями. Могут быть атопические изменения – повышенный уровень IgE и эозинофилия (повышенный уровень эозинофильных лейкоцитов в крови), атопический дерматит, алергический ринит и пищевая аллергия, астма.
Диагностика
- • Клинические проявления (см. выше),
- • Иммуногистохимическое исследование биопсии кожи,
- • Иммунологические исследования крови – повышенный уровень IgE и IgA, другие иммуноглобулины (IgG, IgM) могут быть понижены, пониженный уровень переключившихся и не переключившихся Б клеток памяти,
- • Молекулярно – генетическая диагностика.
Лечение
Уход за кожей, локальные стероиды и ингибиторы кальцинейрина. Лечение инфекций и аллергических проявлений.
Прогноз
У новорожденных с тяжелой формой болезни – прогноз серьезный. При более легких формах болезни – прогноз благоприятный, но изменения кожи и волос остаются на всю жизнь.
Распространенность 1: 100 000 – 1: 200 000 жителей
Синдром Ниймеген (Nijmegen)
Первичный иммунодефицит, которому характерна нестабильность хромосом, микроцефалия, задержка физического развития, специфические изменения лицевого скелета.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Аутосомно – рецессивный. Мутация гена NBS (Nijmegen Breakage Syndrome), локализованная на 8q21-24 хромосоме. Данный синдром в первый раз был описан в 1981 году у двух братьев из близкого родственного брака в Университетской больнице города Ниймеген, в чью честь и был назван синдром. В результате патогенной вариации - нестабильность хромосом.
Клинические проявления
Тяжелая и прогрессирующая микроцефалия (присутствует с рождения или прогрессирует в первые месяцы жизни). Характерные признаки на лице: косой лоб, маловыраженный подбородок (angl. “bird like face”); задержка ментального развития; маленький рост и задержка физического развития; пигментные пятна («кофе с молоком»); тенденция к развитию инфекций; аутоиммунная патология; тенденция к развитию злокачественных опухолей; скелетные расхождения, клинодактилия 5 – ого пальца и/или синдактилия 2 – ого и 3 – ого пальцев наблюдается у половины пациентов; тимуса вовсе нет или присутствует фиброз тимуса. Радиочувствительность.
Диагностика
∙ В случае характерного сочетания симптомов (см. Клинические проявления)
необходимы цитогенетические исследования для определения хромосомной
нестабильности.
∙ Молекулярно-генетические тесты (для выявления мутаций в гене NGN);
∙ Иммунологические тесты - тяжелая гипогаммаглобулинемия (IgG, IgA, IgE),
снижение количества Т-лимфоцитов и дисфункция Т-лимфоцитов;
∙ Анемия и эпизодическая нейтропения часто встречаются в периферической
крови.
Лечение
Симптоматическая терапия: замещающая терапия иммуноглобулинами, предотвращение инфекций. Лечение осложнений.
Прогноз
Зависит от тяжести заболевания.
Распространенность
1: 100 000 жителей.
tulkojusi no latviešu valodas Evelīna Možeitoviča, Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes studente