Дефицит антител - самая большая группа иммунодефицитов, проявляющаяся в неспособности организма вырабатывать защитные антитела после взаимодействия с патогенами. Эта группа заболеваний включает как иммунодефициты, затрагивающие несколько классов антител (или иммуноглобулинов), такие как общий вариабельный иммунодефицит, Х-связанная агаммаглобулинемия, так и селективные (отдельные классы антител) дефициты, такие как селективный дефицит IgA, дефицит специфических антител, дефицит субкласса IgG. Клинические проявления иммунодефицита антител варьируются от бессимптомного заболевания до тяжелых клинических форм, в зависимости от количества и качества антител.
Типы антител, их роль в организме
Антитела или иммуноглобулины - это молекулы, синтезируемые клетками иммунной системы (плазматическими Б лимфоцитами), которые нейтрализуют патогены (бактерии, вирусы, токсины). Они являются частью приобретенного иммунитета. Есть пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgG, IgM, IgD и IgE. Одна из основных функций иммуноглобулинов - нейтрализация или способность антител блокировать связывание микробов и токсинов с клетками-мишенями. IgM - это самый старый в филогенетическом отношении класс иммуноглобулинов, который синтезируется первым после активации иммунной системы. Это большая молекула, основная роль которой заключается в нейтрализации внутрисосудистых микроорганизмов, так как ее способность проникать в ткани мала, и IgM не проникает через плаценту. IgM обладает способностью очень эффективно активировать каскад системы комплемента, который способствует гемотаксису, воспалению, опсонизации (связывание белков комплемента с микробами или чужеродными частицами для повышения эффективности фагоцитоза) и уничтожения микробов.
IgG - это молекула меньшего размера, поэтому она легче проникает в ткани. Поскольку IgG проникает через плаценту, материнский IgG играет существенную роль в иммунной системе новорожденного. Материнский IgG сохраняется у ребенка примерно до 4 месяцев после рождения. Всего существуют четыре подкласса IgG, каждый из которых выполняет несколько разных функций. Субклассы IgG1 и IgG3 наиболее важны при активации комплемента и играют роль в нейтрализации белковых антигенов, тогда как субклассы IgG2 и IgG4 реагируют на полисахаридные антигены. Полисахаридные антигены (такие как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Hemophilus influenzae) сами по себе не могут стимулировать синтез антител у детей в возрасте до 2 лет, поэтому инфекции, вызванные инкапсулированными полисахаридными бактериями, были относительно обычными у младенцев до введения конъюгированных вакцин (или полисахаридно - белковых вакцин). Белок, добавленный в эти вакцины, стимулирует синтез антител.
IgA - это основной иммуноглобулин, защищающий слизистую, обнаруживаемый в основном в кишечном и бронхиальном секрете, в слюне. IgA нейтрализует антигены, попадающие в организм через слизистые оболочки. IgA также играет дополнительную роль в активации нейтрофилов.
IgD присутствует на поверхности В-клеток и играет роль в активации зрелых В-лимфоцитов.
IgE, как и другие иммуноглобулины, синтезируется плазматическими клетками, и затем связывается с поверхностью тучных клеток и базофилов. IgE играет роль в специфическом иммунитете к паразитам. Также IgE реагирует на аллергены, способствуя дегрануляции тучных клеток и увеличивая проницаемость сосудов, вызывая отек и зуд.
Дети дошкольного возраста, особенно в детском саду, часто болеют - эпизоды насморка и кашля повторяются один за другим, в том числе понос, повышенная температура тела. Беспокойство о том, что у ребенка нормальный иммунитет, - это нормально. У большинства детей эти заболевания проходят сами. Однако в случае повторяющихся пневмоний, отитов, тяжелых инфекций или трудностей с лечением следует заподозрить первичный иммунодефицит. Врачи делают общий анализ крови и определяют уровни иммуноглобулинов A, G, M, чтобы убедиться, что гуморальная иммунная система в порядке, тем самым делая первые необходимые шаги в диагностике иммунодефицита.
Алгоритм диагностики дефицитов антител
Адаптировано: Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F, et al. A phenotypic approach for IUIS PID classification and diagnosis: guidelines for clinicians at the bedside. J Clin Immunol. 2013 Aug;33(6):1078-87.
Исследования показали, что уровни IgA низкие в неонатальном периоде, но затем постепенно повышаются, пока ребенок не достигнет 18-летнего возраста. Уровни IgG в сыворотке высоки в неонатальном периоде, снижаются до 6-месячного возраста, а затем постепенно повышаются по мере роста ребенка. Уровни IgM самые низкие в неонатальном периоде, но пиковые уровни достигаются в возрасте 16-18 лет. Поэтому при оценке уровня иммуноглобулинов лабораторные врачи оценивают стандарты, соответствующие возрасту ребенка. Считается, что нормальные уровни иммуноглобулинов находятся в пределах двух стандартных отклонений от соответствующих возрасту значений. Наиболее частым отклонением от нормы является снижение уровня IgA.
Агаммаглобулинемия с дефицитом Б клеток (Х-сцепленная агаммаглобулинемия или болезнь Брутона)
Агаммаглобулинемия с дефицитом Б клеток (X-linked Agammaglobulinemia Brutona – XLA un Autosomal Recessive Agammaglobulinemia) объединяет в себе врожденную группу дефектов продукции антител, которая характеризуется с выраженным понижением концентрации всех классов иммуноглобулинов сыворотки крови и количества Б клеток.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Х-сцепленной агаммаглобулинемией (XLA) или по другому, болезнью Брутона, обычно болеют только мальчики, в генеалогическом анамнезе – болеют двоюродные братья, дяди и сыновья брата по материнской линии. В 10-15 % случаев, болезнь Брутона – это спорадическое заболевание, в случае аутосомально – рецессивной агаммаглобулинемии болеют как мальчики, так и девочки.
Пациенты с XLA неспособны производить антитела гена Btk (bruton tyrosine kinase), который локализован на Х – хромосоме из за произошедших мутаций и как в следствии, развивается дефицит гуморального иммунитета, что вызвал блок дифференциации Б лимфоцитов в костном мозге.
Клинические проявления
Клинически с Х–сцепленная агаммаглобулинемия и аутосомально – рецессивная агаммаглобулинемия выражаются одинаково. Независимо от механизма наследственности, все дефекты продукции антител приводят к повышенной чувствительности к инфекциям, которые вызываются инкапсулированными бактериями. Новорожденные до 9 – 12 месяцев жизни пассивно защищены иммуноглобулинами матери. Если врачу и родителям неизвестен жизненный анамнез, тогда диагноз устанавливается к 3 годам.
Первые проявления агаммаглобулинемии могут быть такие как, сепсис, менингит, пиодермия, остеомиелит и артрит. В начале заболевания может проявиться транзиторная нейтропения, которая быстро проходит после назначенной замещающей терапии иммуноглобулинами. Возвращающиеся инфекции дыхательных путей приводят к развитию бронхоэктазов, ателектаза и/или легочной эмфиземе, которая, в свою очередь, приводит к прогрессирующей легочной недостаточности. В случае хронических бронхолегочных процессов, с возрастом у детей можно наблюдать пальцы в виде барабанных палочек и деформированную грудную клетку.
Диагностика
Генеалогический анамнез: похожие болезни у мужчин по материнской линии в случае XLA, брак между близкими родственниками в случая аутосомально рецессивной агаммаглобулинемии.
Вакцинальный анамнез: реакция на вакцину против поломиелита,
Инфекционный анамнез: частые манифестации инфекций – 4 и чаще раз в год,
Физический осмотр: необычно маленькие миндалины, маленькие лимфоузлы; селезенка, лимфоузлы и печень не реагируют на воспалительный процесс,
Общий анализ крови: лейкоциты могут быть в норме или снижены, лимфоциты в нормальном количестве, часто находят нормохромную или гипохромную анемию, нейтропению,
Иммунологичесие анализы: „золотой стандарт” – уровень иммуноглобулинов – IgM и IgA в сыворотке не определяется, концентрация,
IgG может быть не выше чем 2 g/l; субпопуляции лимфоцитов: количество Т лимфоцитов нормальное, Б лимфоциты CD19+ в периферической крови < 2%; антитела против антигенов группы крови и к антигенам вакцин не определяются или их титр очень низкий.
Лечение
Замещающая терапия иммунглобулинами внутривенно и подкожно, купирование инфекций, лечение осложнений.
Прогноз. Хороший, если диагноз поставлен своевременно и начата адекватная замещающая терапия.
Распространенность
От 1: 100 000 до 1: 500 000 жителей.
Общий вариабельный иммунодефицит
Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН) самый часто встречаемый иммунодефицит (60%). ОВИН принадлежит группе болезней, при которой констатируют гипогаммаглобулинемию с нормальным или сниженным количеством Б лимфоцитов. Обычно ОВИН диагносцируют, основываясь на существенное снижение количества иммуноглобулинов A,G и M в повторных анализах (исключив другие причины гипогаммаглобулинемии) и нарушенную способность производить специфические антитела после вакцинации или перенесенных инфекций.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Болеют как мальчики, так и девочки. В 10-15% случаев ОВИН описаны дефекты хромосом: ICOS (на 2q33 хромосоме), TACI (17p11.2), BAFF-R ( 22q13.1-3.3). В 90% случаев ОВИН генетические патогенные вариации еще не изучены.
Клинические проявления
ОВИН имеет два пика манифестации: первый – в детстве в возрасте от 5 до 10 лет, второй пик – между 20 и 30 годами, также возможна манифестация после 40 лет.
Самые частые клинические проявления это инфекции респираторного тракта (отиты, синуситы, бронхиты, воспаления легких), воспаления желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные болезни (ревматоидный артрит, гемолитическакя анемия, аутоиммунные эндокринопатии, аутоиммунные неврологические болезни и тд).
У ОВИН пациентов высокий риск развития лимфопролиферативных и других злокачественных болезней.
Диагностика
Генеалогический анамнез: надо обратить внимание на наличие общего вариабельного иммунодефицита (ОВИН) или селективного дефицита IgA среди кровных родственников, не смотря на то, что ОВИН – спорадическое заболевание;
Инфекционный анамнез: повторяющиеся бактериальные инфекции респираторного тракта, которые могут прогрессировать до образования бронхоэктазов и приводить к повреждению легочной ткани; рецидивирующие инфекции желудочно – кишечного тракта и урогенитального тракта,
Иммунологические исследования крови: выраженное снижение уровня иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA. В 90% случаев у пациентов с ОВИН количество Б лимфоцитов CD19+ в периферической крови в пределах нормы, только в 5-10% случаев – понижено, уменьшение количества переключающихся Б клеток памяти Ig-CD27+,
Отсутствие изогемагглютининов и специфических антител после вакцинации или их недостаток,
Возраст, когда можно поставить диагноз ОВИН – не раньше 4 лет,
Важно исключить другие причины гипогаммаглобулинемии.
Лечение
Замещающая терапия внутривенными или подкожными иммуноглобулинами. Предотвращение инфекций. Лечение осложнений.
Прогноз
Зависит от своевременной постановки диагноза и тяжести заболевания.
Распространенность От 1: 10 000 до 1: 100 000 жителей.
Гипер- IgM- синдром
Группа редких болезней, для которых характерны повторяющиеся инфекции при нормальном или повышенном уровне IgM, но при выраженном сниженном уровне IgG, IgA и IgE.
Тип наследственности и иммунопатогенез
Описаны некоторые основные генетические дефекты: с Х- хромосомой, сцепленный гипер – IgM – синдром (X-linked Hyper IgM Syndrome, XHIGM), когда дефект наблюдается в CD 40- лиганде на Т лимфоцитах; аутосомно – рецессивный гипер – IgM – синдром, связанный с дефицитом дезаминазы, активирующей цитидин (12q13 хромосома); аутосомно – рецессивный гипер – IgM – синдром, связанный с дефектом гена, кодирующего CD 40; аутосомно – рецессивный гипер – IgM – синдром, связанный с дефицитом урацил – Н – гликозилазы.
Взаимодействие между CD40L (CD154), который экспрессируется на активированной поверхности CD4+ Т лимфоцитов, и CD40, который экспрессируется на Б лимфоцитах, моноцитах, дендритных клетках и который необходим для переключения классов иммуноглобулинов. Дефективная экспрессия CD40L тормозит формирование вторичного иммунного ответа на Т – зависимых антигенах, что в свою очередь вызывает повышенную чувствительность к инфекциям у больных.
Клинические проявления
Повторяющиеся инфекции респираторного тракта (синуситы, бронхиты, пневмонии). У пациентов повышена чувствительность к опортунистическим инфекциям (развивается пневмоцистическая пневмония или энтериты, вызванные криптоспоридиями). У пациентов есть склонность к развитию аутоиммунных болезней (гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная нейтропения). У некоторых пациентов присутствует лимфоденопатия, но гистологически в лимфоузлах не развились или полностью отсутствуют герминативные центры.
Диагностика
Инфекционный анамнез
Иммунологические обследования: нельзя определить IgA и IgG или их уровень понижен IgA (<0.05g/l), IgG (<2g/l) при нормальном или повышенном уровне IgM; пониженное количество IgD-CD27+ переключившихся Б клеток памяти; нарушения экспрессии CD40L на Т лимфоцитах после in vitro стимуляции или нарушения экспрессии CD40 на Б лимфоцитах;
Молекулярно – генетическая диагностика (для полного подтверждения диагноза).
Лечение
Замещающая терапия внутривенными или подкожными иммуноглобулинами. Купирование инфекций. Лечение осложнений, в случае нейтропении –колониестимулирующие факторы.
Прогноз
Смертность до 35 лет составляет более чем у 55 % (в основном, вследствие интерстициальной пневмонии и повреждений печени).
Распространенность 1: 500 000 жителей
Дефицит подклассов IgG
Дефицит одного или более подклассов IgG (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4).
Тип наследственности и иммунопатогенез
Описано несколько случаев семейного аутосомно – рецессивного дефекта (14q32.33). Иммуноглобулин класса G разделяется на 4 подкласса IgG1(65%), IgG2(20%), IgG3(10%), IgG4(5%). Данные подклассы формируются независимо друг от друга, однако дефекты подклассов группируются под общим названием Specific Antibody Deficiency (SAD). Частичное или полное отсутствие определенных подклассов IgG формируются при нормальном уровне IgG и IgM в крови. При этом, дефицит IgA часто ассоциируют с дефицитом IgG2 и IgG4.
Клинические проявления
Повторяющиеся инфекции инкапсулированными бактериями или вирусами. Также встречаются бессимптомные случаи.
Диагностика
Инфекционный анамнез
Определение уровня подклассов иммуноглобулинов (пониженное количество одного или более подкласса IgG на фоне нормального общего уровня IgG и IgM, и часто, сниженного уровня IgA; для установления диагноза – показатели подклассов иммуноглобулинов должны быть снижены более, чем на 2SD).
Снижение уровня антител, специфичных после вакцинации.
Лечение
Замещающая терапия внутривенными или подкожными иммуноглобулинами. Предотвращение инфекций.
Прогноз
Хороший. Однако, в дальнейшем возможно формирование ОВИН.
Распространенность
Селективный дефицит IgA
Выраженное снижение иммуноглобулина A (IgA).
Тип наследственности и иммунопатогенез
Очень часто патогенные вариации не найдены, но все таки встречается аутосомно – доминантная или аутосомно – рецессивная семейная наследственность.
Одной из основных причин формирования селективного дефицита IgA является подавление дифференциации Б лимфоцитов в IgA–продуцирующие клетки, возможно из-за функциональной неполноценности Т хелперов, что приводит к нарушении синтеза IgA. Достаточно часто дефицит IgA ассоциируется с другой патологией и может быть как начальный предвестник формирования ОВИН.
Клинические проявления
Селективная недостаточность IgA характеризуется с сопровождающимися инфекциями слизистых оболочек (риниты, бронхиты, хронические диареи). В большинстве случаев дефицита IgA нет никаких клинических проявлений, в остальных случаях – часто встречаются повторные инфекции верхних дыхательных путей и аллергические заболевания. Часто дефицит IgA можно наблюдать у пациентов с целиакией, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона.
Диагностика
Иммунологические обследования: полное отсутствие IgA в периферической сыворотке крови или очень выраженное пониженное количество <0.05g/l при нормальном общем уровне IgG и IgM в крови; нужно брать во внимание возраст пациента: у детей до 6 месяцев наблюдается физиологическое снижение IgA;
Субпопуляции лимфоцитов практически всегда в уровнях нормы.
Лечение
При селективном дефиците IgA замещающая терапия иммуноглобулинами не применяется. Это связано с возможным формированием aнти-IgA-антител у пациентов с селективным IgA дефицитом. Если нет никаких клинических проявлений, то специфичное лечение не является необходимым. В остальных случаях – симптоматическое лечение сопровождающих патологий.
Прогноз Хороший.
Распространенность
Синдром встречается достаточно часто – 1: 500 жителей. У многих людей – это неожиданная находка.
Транзиторная гиппогаммаглобулинемия новорожденных
Гипогаммаглобулинемия, которая наблюдается в первые 3 года жизни ребенка вследствие снижения уровня IgG.
Тип наследственности
До сих пор не описан.
Иммунопатогенез
Сразу после рождения уровень IgG повышен (может быть даже выше, чем у матери), при этом уровень IgM и IgA выраженно снижен. В возрасте 4 – 5 месяцев уровень IgG падает, а уровень IgM и IgA возрастает. В случае транзиторной гипогаммаглобулинемии новорожденных может быть снижен синтез собственных иммуноглобулинов и физиологически стать нормальным только в возрасте 2–3 лет, хотя также описано, что может быть и в возрасте 4 – 6 лет.
Клинические проявления
Повторяющиеся бактериальные инфекции (синуситы, бронхиты, пневмонии).
Диагностика
У детей в возрасте 1-3 лет – понижено число IgG <5g/l; IgA <0,05g/l; IgM<0,1g/l; Т и Б клетки в норме; титр антител, специфичных после вакцинации также в пределах нормы. Позднее уровень циркулирующих иммуноглобулинов нормализуется. Стоит брать во внимание, что под данной маской могут формироваться более тяжелые формы первичных иммунодефицитов.
Лечение
Симптоматическая терапия (предотвращение инфекций). Обычно замещающая терапия иммуноглобулинами не нужна, только, если присутствует угроза жизни вследствие инфекции, когда желанного эффекта от антибактериальной терапии не наблюдается.
Прогноз
При правильном лечении осложнений от инфекций, прогноз – благоприятный. Показатели иммунитета нормализуются уже в раннем возрасте.
Распространенность 1: 100 000 до 10: 100 000 жителей.
tulkojusi no latviešu valodas Evelīna Možeitoviča, Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas fakultātes studente